WAY-100635 Maleate 5-HT Receptor Antagonista

Characterised as the first 5-HT1A antagonist radioligand.

In sezioni del nucleo dorsale del rafe (DRN) superfuse con WAY 100635 (10 nM), la maggior parte dei presunti neuroni 5-HT aumenta la propria frequenza di scarica (13% della frequenza basale). Inoltre, WAY 100635 previene completamente la diminuzione della frequenza di scarica prodotta da 5-HT (3-15 μM), 8-OH-DPAT (10 nM), 5-carbossamidotriptamina (20 nM) e lesopitron (100 nM). L'antagonismo esercitato da WAY 100635 è completamente superato aumentando la concentrazione di 5-HT a 300 μM con una IC50 di 0,95 nM. In sezioni ippocampali, WAY 100635 (0,5 nM -10 nM) non altera il potenziale di membrana a riposo o la resistenza di ingresso della membrana delle cellule piramidali CA1 registrate intracellularemente. Tuttavia, WAY 100635 previene completamente non solo l'iperpolarizzazione, con una IC50 di 1,3 nM, ma anche la diminuzione della resistenza di ingresso della membrana prodotta da 5-HT e 5-carbossamidotriptamina con IC50 di 22,5 μM e 50 nM, rispettivamente. [1] WAY 100635 ha una IC50 di 1,35 nM ed è > 100 volte selettivo per il sito 5-HT1A rispetto a una serie di altri recettori del SNC. Il Bmax del legame specifico di [³H]WAY 100635 è costantemente superiore del 50-60% rispetto a quello del radioligando agonista, [³H]8-OH-DPAT. Il Mn²⁺, ma non i nucleotidi guaninici, inibisce il legame specifico di [³H]WAY 100635. WAY 100635 non ha azioni agoniste sul recettore 5-HT1A, ma blocca in modo dose-dipendente gli effetti degli agonisti sia sul recettore 5-HT1A postsinaptico nella regione CA1 dell'ippocampo, sia sul recettore 5-HT1A somatodendritico situato sui neuroni 5-HT del rafe dorsale. [2] [³H]WAY 100635 ha una K_d di circa 2,5 nM. [3] Nell'ileo isolato di cavia, WAY 100635 è un antagonista potente e, a concentrazioni elevate, insormontabile dell'azione agonista del recettore 5-HT1A della 5-carbossamidotriptamina, con un valore di pA2 apparente (a 0,3 nM) di 9,71. [4] Cinque minuti dopo l'iniezione i.v. di [³H]WAY 100635 (4 μCi -7,6 μCi per topo) la quantità di tritio trovata nell'intero cervello rappresentava solo l'1,5-1,8% della radioattività iniettata, le differenze regionali nell'accumulo di ³H corrispondevano già a quelle della densità del recettore 5-HT1A. [5] Alla luce della sua attività dopaminergica solo recentemente scoperta, le conclusioni tratte da studi che impiegano WAY 100635 come antagonista selettivo 5-HT1A potrebbero dover essere rivalutate. [6]

[³H]WAY 100635 ha dimostrato di legarsi selettivamente ai recettori 5-HT1A cerebrali, a seguito di somministrazione endovenosa a topi. WAY 100635 blocca anche in modo dose-dipendente la capacità di 8-OH-DPAT di inibire la scarica dei neuroni 5-HT del rafe dorsale e di indurre la 'sindrome 5-HT', ipotermia, iperfagia e di elevare i livelli plasmatici di ACTH. Nel modello di ansia della scatola luce/buio del topo, WAY 100635 induce effetti ansiolitici. WAY 100635 non ha alcun effetto intrinseco sulla cognizione nel modello di memoria a breve termine con corrispondenza ritardata alla posizione nel ratto, ma inverte gli effetti dirompenti di 8-OH-DPAT sulla prestazione motivazionale motoria. [2] WAY 100635 blocca l'azione inibitoria di 8-OH-DPAT sulla scarica neuronale del rafe dorsale nel ratto anestetizzato a dosi che non hanno azione inibitoria di per sé. Nei modelli comportamentali, WAY 100635 non induce di per sé alterazioni comportamentali manifeste, ma antagonizza potentemente la sindrome comportamentale indotta da 8-OH-DPAT nel ratto e nella cavia (dose minima efficace = 0,003 mg/kg s.c. e ID50 = 0,01 mg/kg s.c., rispettivamente). WAY 100635 blocca anche l'ipotermia indotta da 8-OH-DPAT nel topo e nel ratto con valori di ID50 di 0,01 mg/kg s.c. [4]