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Galeterone Androgen Receptor antagonista

N. Cat.S2803

Galeterone (TOK-001) è un inibitore selettivo di CYP17 e un antagonista del Androgen Receptor (AR) con IC50 di 300 nM e 384 nM, rispettivamente, ed è un potente inibitore della crescita del tumore prostatico umano. Fase 2.
Galeterone Androgen Receptor antagonista Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 388.55

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Controllo Qualità

Lotto: Purezza: 99.98%
99.98

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro

Linee cellulari Tipo di saggio Concentrazione Tempo di incubazione Formulazione Descrizione dellattività PMID
human PC3 cells Function assay Displacement of [3H]R1881 from androgen receptor in human PC3 cells, EC50=0.405 μM
human LNCaP cells Function assay 2 h Displacement of [3H]R1881 from AR in human LNCaP cells after 2 hrs by scintillation counting analysis, EC50=0.67 μM
human CWR22Rv1 cells Function assay Induction of apoptosis in human CWR22Rv1 cells assessed as induction of PARP cleavage
human LNCAP cells Function assay 5 μM 48 h Down regulation of AR protein expression in human LNCAP cells at 5 uM after 48 hrs by DAPI staining-based immunocytochemical analysis
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità

Peso molecolare 388.55 Formula

C26H32N2O

 Conservazione (Dalla data di ricezione)
N. CAS 851983-85-2 Scarica SDF Conservazione delle soluzioni stock

Sinonimi TOK-001 Smiles CC12CCC(CC1=CCC3C2CCC4(C3CC=C4N5C=NC6=CC=CC=C65)C)O

Solubilità

In vitro
Lotto:

Ethanol : 40 mg/mL

DMSO : 24 mg/mL (61.76 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa Concentrazione Volume Peso molecolare
Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo
Lotto:

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante lesperimento)

mg/kg g μL

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non cè una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH2O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nellaggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere allaggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno dacqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo dazione

Targets/IC50/Ki
CYP17
(Cell-free assay)
300 nM
Androgen Receptor
(PC3AR)
384 nM
In vitro
Galeterone è efficace nel prevenire il legame di [3H]-R1881 all'AR mutante LNCaP (T877A) con IC50 di 845 nM. Questo composto inibisce la proliferazione delle cellule LNCaP e LAPC4 indotta da DHT in modo dose-dipendente con IC50 di 6 μM e 3,2 μM, rispettivamente. Inoltre, inibisce il legame di [3H]-R1881 all'AR mutante T575A nelle cellule PC3 con IC50 di 454 nM. Questa sostanza chimica inibisce potentemente la proliferazione delle cellule LNCaP e LAPC4 in assenza di stimolazione da DHT in modo dose-dipendente con IC50 di 2,6 μM e 4 μM, rispettivamente. Inoltre, il trattamento con questo composto aumenta il tasso di degradazione dell'AR in modo dose-dipendente. Inibisce potentemente la crescita delle linee cellulari androgeno-indipendenti PC-3 e DU-145 in modo dose-dipendente con GI50 di 7,82 μM e 7,55 μM, rispettivamente. Questa sostanza chimica induce la risposta allo stress del reticolo endoplasmatico, con conseguente down-regulation dell'espressione proteica della ciclina D1 e dell'mRNA della ciclina E2. Inibisce efficacemente la proliferazione delle linee cellulari HP-LNCaP e C4-2B con IC50 di 2,9 μM e 9,7 μM, rispettivamente. Il trattamento con questo composto a 1 μM inibisce efficacemente l'attivazione dell'Androgen Receptor nelle cellule LNCaP (50%) e nelle cellule HP-LNCaP (70%). Diminuisce l'attivazione dell'Androgen Receptor sia nelle cellule LNCaP che nelle cellule HP-LNCaP con IC50 di 1 μM e 411 nM, rispettivamente, e down-regola l'espressione proteica dell'Androgen Receptor del 50% dopo 24 ore di trattamento. Questa sostanza chimica riduce l'espressione di proteine e mRNA dell'AR, antagonizza l'attivazione del promotore AR-dipendente indotta da androgeni e riduce significativamente i livelli di fosfo-4EBP1.
Saggio chinasico
Saggio in vitro del CYP17
L'attività inibitoria in vitro del CYP17 di Galeterone viene valutata utilizzando il saggio di rilascio rapido di acido acetico (AARA), utilizzando E. coli intatti che esprimono P450c17 come fonte enzimatica. Comporta l'uso di [21-3H]-17 -idrossipregnenolone come substrato e l'attività del CYP17 viene misurata dalla quantità di acido acetico tritiato formato durante la scissione della catena laterale C-21 del substrato. Il valore di IC50 è ottenuto direttamente da grafici che correlano la percentuale di inibizione rispetto alla concentrazione di questo composto in intervalli appropriati.
In vivo
La somministrazione di Galeterone a 50 mg/kg due volte al giorno è molto efficace nell'inibire la crescita dello xenotrapianto di tumore prostatico umano LAPC4 androgeno-dipendente, con una riduzione del 93,8% del volume tumorale finale medio rispetto ai controlli, ed è anche significativamente più efficace della castrazione. Il trattamento di questo composto (0,13 mM/kg due volte al giorno) o di questo composto (0,13 mmol/kg due volte al giorno) più castrazione induce la regressione degli xenotrapianti di tumore LAPC4 in topi SCID rispettivamente del 26,55% e del 60,67%. I trattamenti con questo composto o questo composto più castrazione causano una marcata riduzione della proteina AR di 10 e 5 volte, rispettivamente.
Riferimenti
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18202015/
  • [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20842117/
  • [6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22174412/

Informazioni sullo studio clinico

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT Reclutamento Condizioni Sponsor/Collaboratori Data di inizio Fasi
NCT02729376 Completed
Healthy
LTN PHARMACEUTICALS INC.
 March 2016 Phase 1

Supporto tecnico

Istruzioni per la manipolazione

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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