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Alectinib (CH5424802) ALK inibitore

Name: Alectinib (CH5424802)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S2762
Rating: 5 (104 reviews)

N. Cat.S2762

Alectinib è un potente inibitore di ALK con IC50 di 1,9 nM in saggi senza cellule, sensibile alla mutazione L1196M e con una maggiore selettività per ALK rispetto a PF-02341066, NVP-TAE684 e PHA-E429.

Alectinib (CH5424802) ALK inibitore Chemical Structure

Struttura chimica

Peso molecolare: 482.62

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Controllo Qualità

Lotto: Purezza: 99.95%

99.95

Target correlati	EGFR VEGFR PDGFR FGFR c-Met Src MEK CSF-1R FLT3 HER2
Altro ALK Inibitori	TAE684 (NVP-TAE684) GSK1838705A Repotrectinib (TPX-0005) AZD3463 Ensartinib dihydrochloride AP26113-analog (ALK-IN-1) ASP3026 NVL-655 (Neladalkib) Envonalkib Belizatinib (TSR-011)

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro

Linee cellulari	Tipo di saggio	Concentrazione	Tempo di incubazione	Formulazione	Descrizione dellattività	PMID
NCI-H2228	Kinase assay	~1 μM			prevents autophosphorylation of ALK	21575866
KARPAS-299	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=3 nM	21575866
SR	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=6.9 nM	21575866
HDLM-2	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
NB-1	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=4.5 nM	21575866
KELLY	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=62 nM	21575866
SK-N-FI	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
NCI-H2228	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=53 nM	21575866
Calu-3	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=>10,000 nM	21575866
PC-1	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
NCI-H23	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=3600 nM	21575866
Calu-1	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
NCI-H2009	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
NCI-H1993	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
MKN-45	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
SNU-5	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=1800 nM	21575866
KATO-III	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=7900 nM	21575866
SK-BR-3	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
BT-483	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
PC-3	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
22Rv1	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
U-87 MG	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50>10,000 nM	21575866
H3122	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=33 nM	25096400
LC-2/ad	Apoptosis assay	~1 μM		DMSO	induces apoptosis	25349307
LC-2/ad	Function assay	~1 μM		DMSO	inhibits the MAPK signaling pathway	25349307
Ba/F3	Function assay	~1 μM		DMSO	suppresses phosphorylation of ERK and increases the abundance of BIM	25349307
SNU-2535	Growth inhibitory assay	~10 μM			IC50=33.1 nM	26849637
SNU-2535	Kinase assay	~1 μM			inhibits the phosphorylation of ALK and its downstream molecules ERK1/2 and AKT	26849637
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of EML4-ALK C1156Y mutant (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.002 μM.	26568289
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of EML4-ALK S1206Y mutant (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.002 μM.	26568289
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of wild type EML4-ALK (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.002 μM.	26568289
KARPAS299	Antiproliferative assay		96 hrs		Antiproliferative activity against human KARPAS299 cells after 96 hrs by cell counting assay, IC50 = 0.003 μM.	22225917
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of EML4-ALK F1174L mutant (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.003 μM.	26568289
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of EML4-ALK G1269A mutant (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.009 μM.	26568289
NCI-H3122	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human NCI-H3122 cells after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 0.009 μM.	26568289
KARPAS299	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human KARPAS299 cells after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.015 μM.	27131066
NCI-H3122	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human NCI-H3122 cells after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.0174 μM.	27131066
SUP-M2	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human SUP-M2 cells after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.0179 μM.	27131066
NCI-H3122	Function assay		72 hrs		Inhibition of ALK expressed in human NCI-H3122 cells assessed as cell growth inhibition after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.019 μM.	27131066
NCI-H3122	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against ALK-dependent human NCI-H3122 cells after 72 hrs, IC50 = 0.019 μM.	26476749
SU-DHL1	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human SU-DHL1 cells after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.0205 μM.	27131066
NIH/3T3	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against mouse NIH/3T3 cells expressing wild type EML4-ALK after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.0323 μM.	27131066
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of EML4-ALK 1151Tins mutant (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.072 μM.	26568289
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of EML4-ALK L1196M mutant (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.09 μM.	26568289
NIH/3T3	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against mouse NIH/3T3 cells expressing EML4-ALK L1196 mutant after 72 hrs by SRB/CCK-8 assay, IC50 = 0.132 μM.	27131066
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of EML4-ALK L1152R mutant (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.169 μM.	26568289
Ba/F3	Function assay		72 hrs		Inhibition of EML4-ALK G1202R mutant (unknown origin) expressed in mouse Ba/F3 cells assessed as cell viability after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.207 μM.	26568289
DFCI114	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human DFCI114 cells expressing EML4-ALK G1269A mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 0.207 μM.	26568289
CHLA20	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human CHLA20 cells expressing EML4-ALK R1275Q mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 0.43 μM.	26568289
Kelly	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human Kelly cells expressing EML4-ALK F1174L mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 0.434 μM.	26568289
DFCI76	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human DFCI76 cells expressing EML4-ALK L1152R mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 0.511 μM.	26568289
LAN5	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human LAN5 cells expressing EML4-ALK R1275Q mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 0.617 μM.	26568289
SMS-KCNR	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human SMS-KCNR cells expressing EML4-ALK R1275Q mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 0.765 μM.	26568289
SK-N-SH	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human SK-N-SH cells expressing EML4-ALK F1174L mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 0.872 μM.	26568289
SH-SY5Y	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human SH-SY5Y cells expressing EML4-ALK F1174L mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 1.15 μM.	26568289
SK-N-BE(2)	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human SK-N-BE(2) cells expressing wild type EML4-ALK after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 1.554 μM.	26568289
LAN1	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human LAN1 cells expressing EML4-ALK F1174L mutant after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 2.004 μM.	26568289
SK-N-AS	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human SK-N-AS cells expressing wild type EML4-ALK after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 2.139 μM.	26568289
SK-N-FI	Antiproliferative assay		72 hrs		Antiproliferative activity against human SK-N-FI cells expressing wild type EML4-ALK after 72 hrs by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, EC50 = 2.401 μM.	26568289
NIH/3T3	Antitumor assay	50 mg/kg	10 days		Antitumor activity against mouse NIH/3T3 cells expressing EML4-ALK L1196M mutant xenografted in nude mouse assessed as tumor stasis at 50 mg/kg, po qd administered for 10 days	27131066
NIH/3T3	Antitumor assay	50 mg/kg	10 days		Antitumor activity against mouse NIH/3T3 cells expressing EML4-ALK L1196M mutant xenografted in nude mouse assessed as partial tumor regression at 50 mg/kg, po qd administered for 10 days	27131066
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità

Peso molecolare	482.62	Formula	C₃₀H₃₄N₄O₂	Conservazione (Dalla data di ricezione)	3 anni-20°Cpolvere
N. CAS	1256580-46-7	Scarica SDF		Conservazione delle soluzioni stock	1 anno-80°Cin solvente 1 mese-20°Cin solvente
Sinonimi	AF-802, RG-7853,CH5424802			Smiles	CCC1=CC2=C(C=C1N3CCC(CC3)N4CCOCC4)C(C5=C(C2=O)C6=C(N5)C=C(C=C6)C#N)(C)C

Solubilità

In vitro
Lotto:

DMSO : 7 mg/mL (14.5 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa	Concentrazione	Volume	Peso molecolare
=	×	×

Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo Lotto:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante lesperimento)

Dosaggio: mg/kg Peso medio degli animali: g Volume di dosaggio per animale:μL Numero di animali:

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non cè una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH₂O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nellaggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere allaggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno dacqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo dazione

Targets/IC₅₀/Ki	ALK (F1174L) (Cell-free assay) 1 nM ALK (Cell-free assay) 1.9 nM ALK (R1275Q) (Cell-free assay) 3.5 nM
In vitro	Il valore della costante di dissociazione (KD) di CH5424802 per ALK in modo ATP-competitivo è di 2,4 nM. CH5424802 ha una sostanziale potenza inibitoria sia contro ALK nativo che L1196M con K_i di 0,83 nM e 1,56 nM, rispettivamente. CH5424802 previene l'autofosforilazione di ALK nelle cellule NSCLC NCI-H2228 che esprimono EML4-ALK. CH5424802 sopprime anche la fosforilazione di STAT3 e AKT, ma non di ERK1/2. CH5424802 inibisce completamente la fosforilazione di STAT3 a Tyr705. CH5424802 è preferenzialmente efficace contro le cellule NCI-H2228 che esprimono EML4-ALK, ma non contro le linee cellulari NSCLC ALK-fusione-negative, comprese le cellule HCC827 (delezione dell'esone 19 di EGFR), le cellule A549 (mutante KRAS) o le cellule NCI-H522 (EGFR wild-type, KRAS wild-type e ALK wild-type) in coltura in monostrato. CH5424802 scatena un marcatore apoptotico—attivazione simile alla caspasi-3/7—nelle cellule sferoidi NCI-H2228. CH5424802 blocca la crescita di due linee di linfoma, KARPAS-299 e SR, con proteina di fusione NPM-ALK ma non influenza la crescita di una linea di linfoma HDLM-2 senza fusione ALK. CH5424802 mostra un'elevata selettività del bersaglio e una più forte attività antiproliferativa contro KARPAS-299. CH5424802 inibisce KAPRAS-299 con un IC50 di 3 nM e KDR con un IC50 di 1,4 μM. La stabilità metabolica di CH5424802 è molto elevata.
Saggio chinasico	Saggi inibitori della chinasi in vitro
Saggio chinasico	La capacità inibitoria contro ogni chinasi, ad eccezione di MEK1 e Raf-1, viene valutata esaminando la loro capacità di fosforilare vari peptidi substrato in presenza di CH5424802 utilizzando il saggio di trasferimento di energia di risonanza per fluorescenza risolto nel tempo (TR-FRET) o il saggio di polarizzazione della fluorescenza (FP). L'attività inibitoria contro MEK1 viene valutata mediante analisi quantitativa della fosforilazione di un peptide substrato da parte di una proteina ERK2 ricombinante in presenza di CH5424802. L'attività inibitoria contro Raf-1 viene valutata esaminando la capacità delle chinasi di fosforilare MEK1 in presenza di CH5424802.
In vivo	La somministrazione orale di CH5424802 inibisce la crescita tumorale in modo dose-dipendente con un ED50 di 0,46 mg/kg e regressione tumorale. Il trattamento con 20 mg/kg di CH5424802 rivela una rapida regressione tumorale del 168%, il volume tumorale in qualsiasi topo è <30 mm³ dopo 11 giorni di trattamento (al giorno 28), un potente effetto antitumorale è mantenuto e la ricrescita tumorale non si verifica durante il periodo di 4 settimane senza farmaco. L'emivita e la biodisponibilità orale di CH5424802 nei topi sono rispettivamente di 8,6 ore e 70,8%. A una dose ripetuta di 6 mg/kg, i livelli plasmatici medi hanno raggiunto 1,7, 1,5 e 0,3 nM a 2, 7 e 24 ore dopo la dose, rispettivamente. La somministrazione di CH5424802 porta alla prevenzione della crescita tumorale e alla regressione tumorale. L'inibizione della crescita tumorale a 20 mg/kg è del 119% per KARPAS-299 e del 104% per NB-1 al giorno 20. CH5424802 inibisce la fosforilazione di STAT3 in modo dose-dipendente (2-20 mg/kg). Una parziale diminuzione della fosforilazione di AKT è anche osservata nei tumori xenotrapiantati trattati con CH5424802.
Riferimenti	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21575866/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22225917/

Applicazioni

Metodi	Biomarcatori	Immagini	PMID
Western blot	pALK / ALK / pAKT / AKT / pERK / ERK / pS6 / S6 PARP / cleaved PARP / Akt / caspase 3 / Cleaved caspase 3 pROS1 / ROS1 / pSTAT3 / STAT3 p-EGFR Tyr1068 / EGFR / p-HER3 Tyr1222 / HER3 / p-IGF-1R Tyr1135 / IGF-1R		25228534
Growth inhibition assay	Cell viability		25228534

Informazioni sullo studio clinico

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT	Reclutamento	Condizioni	Sponsor/Collaboratori	Data di inizio	Fasi
NCT05987956	Not yet recruiting	Non-small Cell Lung Cancer	Han Xu M.D. Ph.D. FAPCR Sponsor-Investigator IRB Chair\|Medicine Invention Design Inc	March 8 2024	Phase 2\|Phase 3
NCT05987644	Recruiting	Lung Cancer\|NSCLC\|Brain Metastases	Joshua Palmer\|Genentech Inc.\|Hoosier Cancer Research Network	March 7 2024	Phase 1\|Phase 2
NCT05710133	Enrolling by invitation	NSCLC	The Netherlands Cancer Institute	February 1 2024	Not Applicable
NCT05770037	Recruiting	Solid Tumor\|Haematological Malignancy\|Malignant Neoplasm\|Lymphoproliferative Disorders\|Neoplasms by Histologic Type\|Neoplasms by Site\|Cancer\|Anaplastic Large Cell Lymphoma\|Lymphoma\|Renal Cell Carcinoma\|Neuroblastoma	Cancer Research UK\|University of Manchester\|University of Birmingham\|Royal Marsden NHS Foundation Trust\|Hoffmann-La Roche	December 18 2023	Phase 2\|Phase 3
NCT05525338	Recruiting	Drug Monitoring\|Carcinoma Non-Small-Cell Lung\|Lung Cancer\|Anaplastic Lymphoma Kinase Gene Mutation\|Anaplastic Lymphoma Kinase Gene Translocation	University Medical Center Groningen\|Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)\|Erasmus Medical Center\|Maastricht University Medical Center\|Radboud University Medical Center\|The Netherlands Cancer Institute\|Leiden University Medical Center	March 23 2022	Phase 4
NCT04774718	Recruiting	ALK Fusion-positive Solid or CNS Tumors	Hoffmann-La Roche	September 14 2021	Phase 1\|Phase 2

Supporto tecnico

Istruzioni per la manipolazione

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Per qualsiasi altra domanda, si prega di lasciare un messaggio.

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C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
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