Alectinib (CH5424802)

N. catalogoS2762 Lotto:S276207

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Dati tecnici

Formula

C30H34N4O2
Peso molecolare 482.62 Numero CAS 1256580-46-7
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 7 mg/mL (14.5 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Alectinib è un potente inibitore di ALK con IC50 di 1,9 nM in saggi senza cellule, sensibile alla mutazione L1196M e con una maggiore selettività per ALK rispetto a PF-02341066, NVP-TAE684 e PHA-E429.
Target
ALK (F1174L)
(Cell-free assay)		 ALK
(Cell-free assay)		 ALK (R1275Q)
(Cell-free assay)
1 nM 1.9 nM 3.5 nM
In vitro Il valore della costante di dissociazione (KD) di CH5424802 per ALK in modo ATP-competitivo è di 2,4 nM. CH5424802 ha una sostanziale potenza inibitoria sia contro ALK nativo che L1196M con Ki di 0,83 nM e 1,56 nM, rispettivamente. CH5424802 previene l'autofosforilazione di ALK nelle cellule NSCLC NCI-H2228 che esprimono EML4-ALK. CH5424802 sopprime anche la fosforilazione di STAT3 e AKT, ma non di ERK1/2. CH5424802 inibisce completamente la fosforilazione di STAT3 a Tyr705. CH5424802 è preferenzialmente efficace contro le cellule NCI-H2228 che esprimono EML4-ALK, ma non contro le linee cellulari NSCLC ALK-fusione-negative, comprese le cellule HCC827 (delezione dell'esone 19 di EGFR), le cellule A549 (mutante KRAS) o le cellule NCI-H522 (EGFR wild-type, KRAS wild-type e ALK wild-type) in coltura in monostrato. CH5424802 scatena un marcatore apoptotico—attivazione simile alla caspasi-3/7—nelle cellule sferoidi NCI-H2228. CH5424802 blocca la crescita di due linee di linfoma, KARPAS-299 e SR, con proteina di fusione NPM-ALK ma non influenza la crescita di una linea di linfoma HDLM-2 senza fusione ALK. CH5424802 mostra un'elevata selettività del bersaglio e una più forte attività antiproliferativa contro KARPAS-299. CH5424802 inibisce KAPRAS-299 con un IC50 di 3 nM e KDR con un IC50 di 1,4 μM. La stabilità metabolica di CH5424802 è molto elevata.
In vivo La somministrazione orale di CH5424802 inibisce la crescita tumorale in modo dose-dipendente con un ED50 di 0,46 mg/kg e regressione tumorale. Il trattamento con 20 mg/kg di CH5424802 rivela una rapida regressione tumorale del 168%, il volume tumorale in qualsiasi topo è <30 mm3 dopo 11 giorni di trattamento (al giorno 28), un potente effetto antitumorale è mantenuto e la ricrescita tumorale non si verifica durante il periodo di 4 settimane senza farmaco. L'emivita e la biodisponibilità orale di CH5424802 nei topi sono rispettivamente di 8,6 ore e 70,8%. A una dose ripetuta di 6 mg/kg, i livelli plasmatici medi hanno raggiunto 1,7, 1,5 e 0,3 nM a 2, 7 e 24 ore dopo la dose, rispettivamente. La somministrazione di CH5424802 porta alla prevenzione della crescita tumorale e alla regressione tumorale. L'inibizione della crescita tumorale a 20 mg/kg è del 119% per KARPAS-299 e del 104% per NB-1 al giorno 20. CH5424802 inibisce la fosforilazione di STAT3 in modo dose-dipendente (2-20 mg/kg). Una parziale diminuzione della fosforilazione di AKT è anche osservata nei tumori xenotrapiantati trattati con CH5424802.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggi inibitori della chinasi in vitro

    La capacità inibitoria contro ogni chinasi, ad eccezione di MEK1 e Raf-1, viene valutata esaminando la loro capacità di fosforilare vari peptidi substrato in presenza di CH5424802 utilizzando il saggio di trasferimento di energia di risonanza per fluorescenza risolto nel tempo (TR-FRET) o il saggio di polarizzazione della fluorescenza (FP). L'attività inibitoria contro MEK1 viene valutata mediante analisi quantitativa della fosforilazione di un peptide substrato da parte di una proteina ERK2 ricombinante in presenza di CH5424802. L'attività inibitoria contro Raf-1 viene valutata esaminando la capacità delle chinasi di fosforilare MEK1 in presenza di CH5424802.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    NSCLC, A549 and HCC827 cell lines

  • Concentrazioni

    0-1 μM

  • Tempo di incubazione

    5 days

  • Metodo

    Cells including NSCLC, A549 and HCC827 are seeded in 96-well plates overnight and incubated with various concentrations of CH5424802 for the indicated time. For spheroid cell growth inhibition assay, cells are seeded on spheroid plates, incubated overnight, and then treated with compound for the indicated times. The viable cells are measured by the Luminescent Cell Viability Assay. Caspase-3/7 assay is evaluated using the Caspase-Glo 3/7 Assay Kit.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    SCID or nude mice bearing NCI-H2228

  • Dosaggi

    20 mg/kg

  • Somministrazione

    Oral administration

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21575866/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22225917/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Sensitivity of the H3122 cell line to ALK inhibitors (crizotinib and alectinib). To examine the sensitivity of ALK inhibitors, used an MTT assay. The experiment was performed in triplicate. (A) Growth inhibitory effect of crizotinib. The H3122 cell line was sensitive to crizotinib under a normoxic state, compared with a hypoxic state. The graphs, mean of independent triplicate experiments; error bars, SD. (B) IC50 of ALK inhibitors. The IC50 values of both inhibitors in the H3122 cell lines were significantly higher under hypoxia than under normoxia (crizotinib, *P=0.028 and alectinib, *P=0.0035). *P<0.05.

Dati da [ Int J Oncol , 2014 , 45(4), 1430-6 ]

<p>Western blotting data of NPM/ALK-transformed BaF3 cells, both wild-type and L1196M-mutant, treated with CH5424802 for 4 hours. The blot shows phospho-ALK signal (Y1604), as an indicator of NPM/ALK activation.</p>

, , Prof. Gambacorti from Università degli Studi di Milano Bicocc

<p>Cell growth data, performed by tritiated thymidine uptake assay, using NPM/ALK wild-type -transformed BaF3 cells.CH5424802 demonstrated a very good ability to block NPM/ALK-transformed BaF3 cells proliferation with an IC50 of 3 nM.</p>

, , Prof. Gambacorti from Università degli Studi di Milano Bicocc

Immunoblot analysis of full-length DCTN1-ALK proteins. An expression vector encoding DCTN1-ALK cDNA was introduced into H1299 lung cancer cells, which do not express endogenous ALK. The transfectants were then exposed to crizotinib and alectinib. Levels of phosphorylation at tyrosine 1604 were determined 24 hours after treatment with 0, 0.2, 1.0, or 5.0 μM of each drug.

Dati da [ , , Oncologist, 2017, 22(2):158-164 ]

Sellecks Alectinib (CH5424802) È stato citato da 114 Pubblicazioni

RNase1-driven ALK-activation is an oncogenic driver and therapeutic target in non-small cell lung cancer [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):124] PubMed: 40246819
Targeting proteostasis in multiple myeloma through inhibition of LTK [ Leukemia, 2025, 10.1038/s41375-025-02682-8] PubMed: 40634511
Novel selective strategies targeting the BCL-2 family to enhance clinical efficacy in ALK-rearranged non-small cell lung cancer [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):194] PubMed: 40113795
MED12 mutation induces RTK inhibitor resistance in NSCLC via MEK/ERK pathway activation by inflammatory cytokines [ Cell Mol Life Sci, 2025, 82(1):314] PubMed: 40833497
Evaluation and modification of tumor cell isolation techniques from malignant effusions for rapid drug sensitivity testing [ Mol Oncol, 2025, 19(9):2474-2490] PubMed: 40525275
Evaluation and modification of tumor cell isolation techniques from malignant effusions for rapid drug sensitivity testing [ Mol Oncol, 2025, 10.1002/1878-0261.70072] PubMed: 40525275
Ferristatin II protects nucleus pulposus against degeneration through inhibiting ferroptosis and activating HIF-1α pathway mediated mitophagy [ Int Immunopharmacol, 2025, 147:113895] PubMed: 39752759
Efficacy of amivantamab, a bi-specific antibody targeting EGFR and MET, in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer cell lines [ Lung Cancer, 2025, 201:108415] PubMed: 39922174
A high-throughput screening platform to identify MYCN expression inhibitors for liver cancer therapy [ Front Oncol, 2025, 15:1486671] PubMed: 40027135
Brigatinib activates inflammasomes: Implication for immune-related adverse events [ Toxicol Appl Pharmacol, 2025, 498:117310] PubMed: 40122348

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