APD668 GPR agonista

APD668 ha dimostrato di aumentare l'attivazione dell'adenilato ciclasi nelle cellule HEK293 trasfettate con GPR119 umano (ma non nelle cellule non trasfettate) in modo concentrazione-dipendente con una EC50 di 23 nM. Questo composto ha anche migliorato il rilascio di insulina dagli isolotti pancreatici isolati di ratto e umani in modo glucosio-dipendente. In un pannello standard di circa 80 recettori e canali ionici noti, non ha mostrato alcun legame superiore al 50% del controllo con altre proteine a concentrazioni fino a 10 μM[1].

Il trattamento cronico con APD668 ha mostrato che i livelli di glucosio nel sangue e di emoglobina glicata (HbA1c) potevano essere significativamente ridotti nei ratti Zucker Diabetic Fatty (ZDF) nel corso di diverse settimane di dosaggio. Questo composto è altamente legato alle proteine plasmatiche di scimmie cinomolgo maschi e femmine e di esseri umani (P99%), ma era meno estesamente legato a ratti maschi (93,0%) e femmine (96,6%). Nelle valutazioni farmacocinetiche in più specie utilizzando singole dosi orali di questa sostanza chimica, l'assorbimento è stato rapido-moderato (Tmax 62 h) in topi, ratti Sprague-Dawley (SD) e scimmie, ma più lento nei cani (Tmax = 6 h) e ha mostrato un aumento dose-dipendente in ratti e scimmie. In generale, l'esposizione era dose-dipendente a dosi più basse e sembrava stabilizzarsi a dosi superiori a 300 mg/kg. L'esposizione era maggiore nelle ratte femmine rispetto ai maschi. La biodisponibilità orale assoluta era moderata-buona in topi, ratti e scimmie (44–79%), ma era inferiore nei cani (22%). I valori del volume di distribuzione (Vdss) erano alquanto variabili, oscillando da 0,1 L/kg nella scimmia a 2,6 L/kg nei ratti. L'eliminazione, basata sulla T1/2 media dopo somministrazione endovenosa (iv), è stata rapida-moderata in topi, ratti, cani e scimmie (0,8-3,9 h). Il profilo farmacocinetico di questo composto nei ratti Zucker fa/fa era alquanto diverso da quello nei ratti SD. Dopo somministrazione orale, tmax e T1/2 erano più lunghi e l'AUC e la biodisponibilità orale erano maggiori nei ratti Zucker rispetto ai ratti SD. Dopo somministrazione iv, i ratti Zucker avevano anche valori AUC maggiori, valori T1/2 più lunghi e valori Vdss maggiori[1].