Name: Crenigacestat (LY3039478)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S7169
Rating: 5 (25 reviews)

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Controllo Qualità

Lotto: Purezza: 99.89%

99.89

Target correlati	JAK TGF-beta/Smad Wnt/beta-catenin ERK GSK-3 ROCK Hedgehog/Smoothened PKA Secretase STAT
Altro Notch Inibitori	FLI-06 IMR-1 RIN1 (RBPJ Inhibitor-1) Limantrafin (CB-103) NVS-ZP7-4 IMR-1A Jagged-1 (188-204) (TFA)

Coltura cellulare, trattamento e concentrazione di lavoro

Linee cellulari	Tipo di saggio	Tempo di incubazione	Descrizione dellattività	PMID
SW480	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human SW480 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.0001 μM.	24900678
HEL 92.1.7	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human HEL 92.1.7 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00023 μM.	24900678
U-87-MG	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human U-87-MG cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00028 μM.	24900678
BxPC3	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human BxPC3 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00039 μM.	24900678
HEK293deltaE12	Function assay		Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of transfected mouse Notch 1 (1703-2183) harboring N-terminal 23 aminoacid signal peptide sequence in human HEK293deltaE12 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after, IC50 = 0.00041 μM.	24900678
A375	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human A375 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00048 μM.	24900678
MDA-MB-231	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human MDA-MB-231 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.0005 μM.	24900678
MOLT-3	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human MOLT-3 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00061 μM.	24900678
MIAPaCa2	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human MIAPaCa2 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00071 μM.	24900678
HCT 116	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human HCT 116 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00072 μM.	24900678
MOLT-4	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human MOLT-4 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00074 μM.	24900678
K562	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human K562 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00074 μM.	24900678
CCRF-CEM	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human CCRF-CEM cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00076 μM.	24900678
DLD1	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human DLD1 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00098 μM.	24900678
A2780	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human A2780 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00103 μM.	24900678
SUP-T1	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human SUP-T1 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00124 μM.	24900678
Jurkat	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human Jurkat cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00595 μM.	24900678
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Informazioni chimiche, conservazione e stabilità

Peso molecolare	464.44	Formula	C₂₂H₂₃F₃N₄O₄	Conservazione (Dalla data di ricezione)	3 anni-20°Cpolvere
N. CAS	1421438-81-4	Scarica SDF		Conservazione delle soluzioni stock	1 anno-80°Cin solvente 1 mese-20°Cin solvente

Solubilità

In vitro
Lotto:

DMSO : 93 mg/mL (200.24 mM)
(Il DMSO contaminato da umidità può ridurre la solubilità. Utilizzare DMSO fresco e anidro.)

Ethanol : 93 mg/mL

Water : Insoluble

Calcolatore di Molarità

Massa	Concentrazione	Volume	Peso molecolare
=	×	×

Calcolatore di Diluizione Calcolatore del Peso Molecolare

In vivo Lotto:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validato dai laboratori Selleck. Se necessiti di modifiche a questa formulazione, contatta il nostro team di vendita per test personalizzati.	9.500mg/ml (20.45mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 190 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

Calcolatore di formulazione in vivo (Soluzione chiara)

Passo 1: Inserire le informazioni di seguito (Consigliato: Un animale aggiuntivo per tenere conto della perdita durante lesperimento)

Dosaggio: mg/kg Peso medio degli animali: g Volume di dosaggio per animale:μL Numero di animali:

Passo 2: Inserire la formulazione in vivo (Questo è solo il calcolatore, non la formulazione. Contattateci prima se non cè una formulazione in vivo nella sezione Solubilità.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Risultati del calcolo:

Concentrazione di lavoro: mg/ml;

Metodo per preparare il liquido master di DMSO: mg farmaco predissolto in μL DMSO ( Concentrazione del liquido master mg/mL, Vi preghiamo di contattarci prima se la concentrazione supera la solubilità del DMSO del lotto del farmaco. )

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungereμL PEG300, mescolare e chiarire, quindi aggiungereμL Tween 80, mescolare e chiarire, quindi aggiungere μL ddH₂O, mescolare e chiarire.

Metodo per preparare la formulazione in vivo: Prendere μL DMSO liquido master, quindi aggiungere μL Olio di mais, mescolare e chiarire.

Nota: 1. Si prega di assicurarsi che il liquido sia limpido prima di aggiungere il solvente successivo.
2. Assicurarsi di aggiungere il/i solvente/i in ordine. È necessario assicurarsi che la soluzione ottenuta, nellaggiunta precedente, sia una soluzione limpida prima di procedere allaggiunta del solvente successivo. Metodi fisici come il vortex, gli ultrasuoni o il bagno dacqua calda possono essere utilizzati per facilitare la dissoluzione.

Meccanismo dazione

Targets/IC₅₀/Ki	Notch ~1 nM
In vitro	Crenigacestat (LY3039478) è una nuova piccola molecola che è un inibitore estremamente potente del clivaggio del dominio intracellulare di Notch-1 (N1ICD) con una IC50 di ~1 nM nella maggior parte delle linee cellulari tumorali testate. Esso inibisce anche potentemente l'attività del recettore Notch mutato. Il trattamento con questo inibitore della gamma secretasi ha significativamente inibito la crescita di 2 linee cellulari di CCRCC (carcinoma a cellule renali chiare) in modo concentrazione-dipendente. Ha anche portato a una diminuzione dell'espressione di Myc e Ciclina A1, due geni che facevano parte della firma proliferativa guidata da Notch in sistemi modello murini e umani. Inoltre, ha portato all'arresto del ciclo cellulare in fase G0/G1 nelle cellule CCRCC.
In vivo	Crenigacestat (LY3039478) mostra una biodisponibilità orale (%F) del 65% nei topi, con una clearance (CL) di 41 mL/min/kg e un VDss di 3,8 L/kg. Nei ratti, la sua biodisponibilità orale è del 65%, la CL è di 98 mL/min/kg e il VDss è di 4,9 L/kg, mentre nei cani, la biodisponibilità orale raggiunge il 67%, con una CL di 3,8 mL/min/kg e un VDss di 1,4 L/kg. In un modello tumorale di xenotrapianto, questo composto ha inibito il clivaggio di N1ICD e l'espressione dei geni regolati da Notch nel microambiente tumorale. L'inibizione del clivaggio di Notch ha anche portato all'induzione dell'apoptosi in un modello di xenotrapianto dipendente da Notch. In topi NSG immunodeficienti xenotrapiantati con cellule CCRCC 769-P, ha significativamente aumentato la sopravvivenza e ritardato la crescita tumorale in coorti indipendenti, dimostrando l'efficacia in vivo nel CCRCC.
Riferimenti	[1] http://www.rsc.org/images/Warren_Porter_tcm18-237088.pdf [2] http://cancerres.aacrjournals.org/content/73/8_Supplement/1131.short [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27909050/ [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27103434/

Informazioni sullo studio clinico

(dati da https://clinicaltrials.gov, aggiornato il 2024-05-22)

Numero NCT	Reclutamento	Condizioni	Sponsor/Collaboratori	Data di inizio	Fasi
NCT02906618	Completed	Healthy	Eli Lilly and Company	October 4 2016	Phase 1
NCT02917733	Completed	Healthy	Eli Lilly and Company	September 2016	Phase 1
NCT02836600	Completed	Advanced Solid Tumor	Eli Lilly and Company	September 9 2016	Phase 1
NCT02518113	Completed	T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia\|T-cell Lymphoblastic Lymphoma	Eli Lilly and Company	October 1 2015	Phase 1\|Phase 2

Supporto tecnico

Istruzioni per la manipolazione

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Per qualsiasi altra domanda, si prega di lasciare un messaggio.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

Crenigacestat (LY3039478) Inibitore di Notch/γ-secretasi

Struttura chimica

Peso molecolare: 464.44