Crenigacestat (LY3039478)

N. catalogoS7169 Lotto:S716903

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Dati tecnici

Formula

C22H23F3N4O4
Peso molecolare 464.44 Numero CAS 1421438-81-4
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 93 mg/mL (200.24 mM)
Ethanol 93 mg/mL (200.24 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Crenigacestat (LY3039478) è un inibitore orale di Notch e gamma-secretase con IC50 di 0,41 nM per Notch.
Target
Notch
~1 nM
In vitro Crenigacestat (LY3039478) è una nuova piccola molecola che è un inibitore estremamente potente del clivaggio del dominio intracellulare di Notch-1 (N1ICD) con una IC50 di ~1 nM nella maggior parte delle linee cellulari tumorali testate. Esso inibisce anche potentemente l'attività del recettore Notch mutato. Il trattamento con questo inibitore della gamma secretasi ha significativamente inibito la crescita di 2 linee cellulari di CCRCC (carcinoma a cellule renali chiare) in modo concentrazione-dipendente. Ha anche portato a una diminuzione dell'espressione di Myc e Ciclina A1, due geni che facevano parte della firma proliferativa guidata da Notch in sistemi modello murini e umani. Inoltre, ha portato all'arresto del ciclo cellulare in fase G0/G1 nelle cellule CCRCC.
In vivo Crenigacestat (LY3039478) mostra una biodisponibilità orale (%F) del 65% nei topi, con una clearance (CL) di 41 mL/min/kg e un VDss di 3,8 L/kg. Nei ratti, la sua biodisponibilità orale è del 65%, la CL è di 98 mL/min/kg e il VDss è di 4,9 L/kg, mentre nei cani, la biodisponibilità orale raggiunge il 67%, con una CL di 3,8 mL/min/kg e un VDss di 1,4 L/kg. In un modello tumorale di xenotrapianto, questo composto ha inibito il clivaggio di N1ICD e l'espressione dei geni regolati da Notch nel microambiente tumorale. L'inibizione del clivaggio di Notch ha anche portato all'induzione dell'apoptosi in un modello di xenotrapianto dipendente da Notch. In topi NSG immunodeficienti xenotrapiantati con cellule CCRCC 769-P, ha significativamente aumentato la sopravvivenza e ritardato la crescita tumorale in coorti indipendenti, dimostrando l'efficacia in vivo nel CCRCC.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:

[4]
  • Linee cellulari

    K07074 cells

  • Concentrazioni

    100 nM

  • Tempo di incubazione

    24, 48, 72, 96 h

  • Metodo

    K07074 cells were plated to 24-well plates at 105 cell/well. Viability of cells was assessed in quadruplicates at indicated timepoints using the CellTiter-Glo luminescent cell viability assay. To study the effect of Crenigacestat (LY3039478) on K07074 cell growth, this compound or DMSO were added to the growth media 24 h after seeding. The cells were incubated with inhibitors and DMSO as indicated. Cell viability was assessed as described above. Each experiment was carried out in triplicate and at least 3 independent experiments were performed.
Studio sugli animali:

[3]
  • Modelli animali

    Mice

  • Dosaggi

    8 mg/kg

  • Somministrazione

    oral gavage

Riferimenti

  • http://www.rsc.org/images/Warren_Porter_tcm18-237088.pdf
  • http://cancerres.aacrjournals.org/content/73/8_Supplement/1131.short
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27909050/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27103434/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Effect of LY3039478 on Hes protein in SGC7901/DDP cells. A, Protein expression of Hes-1 by Western blot. B, Expression level of Hes-1 by Western blot experiment. (*p < 0.05 control with LY3039478 0 μmol/L group; **p < 0.01 control with LY3039478 0 μmol/L group).

Dati da [ , , Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2018, 22(13):4121-4127 ]

Sellecks Crenigacestat (LY3039478) È stato citato da 27 Pubblicazioni

Immunosuppressive JAG2+ tumor-associated neutrophils hamper PD-1 blockade response in ovarian cancer by mediating the differentiation of effector regulatory T cells [ Cancer Commun (Lond), 2025, 10.1002/cac2.70021] PubMed: 40120139
Targeting cancer-associated fibroblasts/tumor cells cross-talk inhibits intrahepatic cholangiocarcinoma progression via cell-cycle arrest [ J Exp Clin Cancer Res, 2024, 43(1):286] PubMed: 39415286
Tolerable glycometabolic stress boosts cancer cell resilience through altered N-glycosylation and Notch signaling activation [ Cell Death Dis, 2024, 15(1):53] PubMed: 38225221
Cellular senescence primes liver fibrosis regression through Notch-EZH2 [ MedComm (2020), 2023, 4(5):e346] PubMed: 37614965
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Loss of p53 enhances the tumor-initiating potential and drug resistance of clonogenic multiple myeloma cells [ Blood Adv, 2023, 7(14):3551-3560] PubMed: 37042949
Familial Alzheimer's disease-associated PSEN1 mutations affect neurodevelopment through increased Notch signaling [ Stem Cell Reports, 2023, 18(7):1516-1533] PubMed: 37352850
Notch signaling regulates immunosuppressive tumor-associated macrophage function in pancreatic cancer [ bioRxiv, 2023, 2023.01.11.523584] PubMed: 36711890
Notch-triggered maladaptation of liver sinusoidal endothelium aggravates nonalcoholic steatohepatitis through eNOS [ Hepatology, 2022, 10.1002/hep.32332] PubMed: 35006626
CD90 is regulated by notch1 and hallmarks a more aggressive intrahepatic cholangiocarcinoma phenotype [ J Exp Clin Cancer Res, 2022, 41(1):65] PubMed: 35172861

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