Lixisenatide Glucagon Receptor agonista

Lixisenatide protegge le cellule Ins-1 (una linea cellulare β derivata dal ratto) dall'apoptosi indotta sia dai lipidi che dalle citochine. Ancora più importante, questo composto previene anche l'esaurimento di insulina indotto da lipotossicità negli isolotti umani e preserva la produzione, lo stoccaggio di insulina e la funzione delle cellule β pancreatiche in vitro. Studi di legame in cellule CHO-K1 che sovraesprimono il recettore GLP-1 umano mostrano che è un agonista del recettore GLP-1 molto potente e selettivo -- l'affinità di legame di questa sostanza chimica (Ki = 1,33 ± 0,22 nM) è circa 4 volte maggiore di quella del GLP-1 umano (Ki = 5,09 ± 1,19 nM). In più di 80 diversi saggi di legame, non mostra alcuna interazione rilevante con altri potenziali bersagli farmacologici, confermando la sua alta selettività per il recettore GLP-1[3].

L'emivita di Lixisenatide è di 2-4 ore ed è classificato come agonista del recettore GLP-1 a breve durata d'azione, rispetto ai peptidi basati su GLP-1 a lunga durata d'azione, liraglutide e albiglutide. Questo composto può migliorare significativamente la secrezione di insulina stimolata dal glucosio. In cani normoglicemici sani, singole iniezioni sottocutanee di questo agente producono riduzioni dose-dipendenti della glicemia plasmatica dopo un carico orale di glucosio e riducono significativamente le escursioni glicemiche postprandiali del 67% rispetto al placebo senza aumentare le concentrazioni di insulina. L'effetto di questo peptide sulle escursioni glicemiche postprandiali nei cani è, almeno in parte, correlato all'inibizione dello svuotamento gastrico e all'assorbimento intestinale ritardato del glucosio. Riduzioni dose-dipendenti della glicemia plasmatica dopo un carico orale di glucosio sono state dimostrate anche sia nel topo db/db che nel ratto ZDF. È importante sottolineare che questa attività è glucosio-dipendente senza alcun effetto a concentrazioni fisiologiche di glucosio. Nei topi db/db, la somministrazione cronica di questo composto previene il progressivo deterioramento della tolleranza al glucosio osservato negli animali di controllo ed è associata a significative riduzioni dose-dipendenti dell'emoglobina glicata (HbA1c). Nei ratti ZDF, un'infusione sottocutanea continua di questo agente a 50 μg/kg/die per 12 settimane diminuisce significativamente la glicemia basale e migliora la tolleranza orale al glucosio rispetto agli animali di controllo. Non ha effetti ipoglicemizzanti e non modifica l'HbA1c nei ratti normoglicemici. Questa sostanza chimica può mantenere la massa e la funzione delle cellule beta attraverso la stimolazione della proliferazione e neogenesi delle cellule insulari e l'inibizione dell'apoptosi delle cellule insulari[1]. Preserva la reattività pancreatica negli animali diabetici[3].