S 38093 Histamine Receptor antagonista

In modelli cellulari, questo composto è stato in grado di antagonizzare i recettori H3 di topo (KB = 0,65 μM) e di sopprimere la diminuzione del cAMP indotta da un agonista H3 tramite i recettori H3 umani (KB = 0,11 μM). Tra i quattro sottotipi di recettori istaminergici, è selettivo per il recettore H3, essendo la sua affinità di legame per i recettori H1, H2 e H4 trascurabile[1].

S 38093, un nuovo antagonista/agonista inverso dei recettori H3 penetrante nel cervello, sulla AHN (proliferazione, maturazione e sopravvivenza) in topi di 3 mesi e di 16 mesi di età. Negli animali anziani, questo composto ha indotto un'inversione degli effetti età-dipendenti sui trascritti del fattore neurotrofico di origine cerebrale (BDNF) BDNF-IX, BDNF-IV e BDNF-I nell'ippocampo e ha aumentato l'espressione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). Gli effetti della somministrazione cronica di questo composto sono stati valutati in un “test di discriminazione contestuale (CS)” neurogenesi-dipendente in topi anziani. Mentre l'invecchiamento alterava la CS del topo, il trattamento cronico con questa sostanza chimica ha migliorato significativamente la CS. Il trattamento cronico con questo composto aumenta la neurogenesi ippocampale adulta e può fornire una strategia innovativa per migliorare i deficit cognitivi associati all'età. Questo composto è risultato attivo a una dose farmacologica media di 0,3–1 mg/kg p.o./i.p. nei test comportamentali animali della memoria di lavoro (labirinto acquatico di Morris nei ratti; test di alternanza spontanea e alternanza seriale concorrente nei topi; abbinamento ritardato al campione nelle scimmie anziane) e della memoria episodica (test di riconoscimento sociale e di oggetti nei ratti; compito di discriminazione contestuale nei topi). Migliora anche l'attenzione, il funzionamento esecutivo e la flessibilità cognitiva nelle scimmie trattate con MPTP. Inoltre, in linea con le sue proprietà di antagonista/agonista inverso H3, questa sostanza chimica aumenta in modo dose-dipendente i livelli extracellulari di istamina nella corteccia prefrontale e facilita la trasmissione colinergica nella corteccia prefrontale e nell'ippocampo dei ratti dopo somministrazioni sia acute che croniche[2]. Questo composto è stato rapidamente assorbito nel topo e nel ratto (Tmax = 0,25-0,5h), lentamente nella scimmia (2h), con una biodisponibilità che varia dal 20 al 60% e una t1/2 che varia da 1,5h a 7,4h. Il composto è stato ampiamente distribuito con un volume di distribuzione moderato e un basso legame proteico. La distribuzione cerebrale di questa sostanza chimica è stata rapida ed elevata[1].