Phenothiazine Dopamine Receptor antagonista

Le Phenothiazines si sostituiscono principalmente in posizione 10 con i gruppi dialchilamminoalchilici e inoltre in posizione 2 con piccoli gruppi, esibendo attività preziose come neurolettiche, antiemetiche, antistaminiche, antipruriginose, analgesiche e antielmintiche. La 2-trifluorometil-10-(4-amminobutil)fenotiazina inibisce i ceppi di S. cerevisiae e T. mentagrophites con MIC di 0,4 μg/mL e 1,5 μg/mL, rispettivamente. I derivati 10-carbamoilalchilici mostrano attività significative contro il Bacillus subtilis Gram-positivo con MIC nell'intervallo di 7,8 μg/mL–30 μg/mL. I composti tetraciclici (modificati con l'anello del naftochinone) mostrano una significativa attività antibatterica contro S. aureus con un MIC50 di 12,5 μg/mL. Questi composti con il linker butilenico sono più efficaci di quelli con il linker propilenico, il derivato 2-cloro-10-cloroetilureidobutilico che fornisce un GI50 di 1,4 μM e 1,6 μM contro 4 linee cellulari di leucemia e 7 linee cellulari di cancro al colon. I derivati 10-ammino(idrossi)propilici (5 μM) inducono una marcata fase G2/M di arresto del ciclo cellulare seguita da morte cellulare nelle cellule umane trasformate WI38VA dopo 2 giorni di incubazione. [1] Questa classe di farmaci subisce un metabolismo estensivo nel corpo prima di essere escreta, principalmente idrossilazione dell'anello, solfossidazione dell'anello, N-demetilazione, N-ossidazione, solfato e coniugazione con glucuronidi. Hanno affinità di legame considerevolmente inferiori agli α2-adrenoceptors rispetto ai dopamine D2 receptors e agli α1-adrenoceptors. [2] Questi composti hanno una significativa attività in vitro contro ceppi di M. tuberculosis sensibili, poli-farmaco-resistenti e multi-farmaco-resistenti, oltre a potenziare l'attività di alcuni agenti impiegati per il trattamento di prima linea. [3]