MK-2048 Integrase inibitore

MK-2048 inibisce le attività dell'integrase di sottotipo B e sottotipo C con IC50 di 75 nM e 80 nM, rispettivamente. La disintegrazione è prevenuta da alte concentrazioni di questo composto in misura comparabile con entrambi gli enzimi di sottotipo B e C. La mutazione nel sito R263K aumenta leggermente la suscettibilità dell'integrase a questo inibitore. G118R si traduce in una diminuzione dell'attività dell'integrase e conferisce resistenza a questa sostanza chimica. [2] Questo composto inibisce l'intasoma S217H con una IC50 di 900 nM. Al contrario, rimane pienamente attivo contro l'intasoma N224H con una IC50 di 25 nM. Presenta tassi di dissociazione sostanzialmente inferiori rispetto a raltegravir, un altro inibitore dell'integrase. [3] La successiva selezione di E138K ripristina parzialmente la capacità di replicazione a circa il 13% dei livelli wt e ha aumentato la resistenza a questo agente di circa 8 volte. È attivo contro i virus resistenti a RAL ed EVG. L'esposizione a questo composto porta alla selezione di G118R come possibile nuova mutazione di resistenza dopo 19 settimane. La pressione continua con esso porta successivamente a una sostituzione aggiuntiva dopo 29 settimane nella posizione E138K, all'interno del gene IN. Sebbene la mutazione G118R da sola conferisca solo una leggera resistenza a questo inibitore ma non a RAL o EVG, la sua presenza provoca una drammatica riduzione della capacità di replicazione virale rispetto al wild-type NL4-3. E138K ripristina parzialmente la capacità di replicazione virale e contribuisce anche a livelli aumentati di resistenza contro questa sostanza chimica. [4]