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Ras Inhibitors (Ras Inhibitors)

Ras is a G protein, or a guanosine-nucleotide-binding protein. Ras is involved in the control of intracellular signaling networks, such as cell proliferation, differentiation, adhesion, apoptosis, and migration. Ras and ras-related proteins are often deregulated in cancers, leading to decreased apoptosis.  [show the full text]

Autre Apoptosis Inhibiteurs

Caspase Bcl-2 p53 Ferroptosis PD-1/PD-L1 Survivin TNF-alpha MDM2/MDMX KRas IAP
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E5848New ERAS-0015 ERAS-0015(JYP0015) est un inhibiteur tricomplexe de panRAS(ON) ciblant le RAS actif, il se lie à la Cyclophiline A (CYPA) pour former un complexe à haute affinité qui occulte stériquement les interactions RAS-effecteur. Il présente un potentiel de recherche dans les tumeurs solides mutantes de RAS.
E6403New RMC5127 RMC-5127 est un inhibiteur tri-complexe, biodisponible par voie orale et sélectif des mutants, de la forme liée au GTP (ON) de RASG12V. Il se lie de manière non covalente à la cyclophiline A (CypA) pour former un complexe binaire qui crée un tri-complexe à haute affinité avec RASG12V(ON), bloquant stériquement la liaison de l'effecteur et supprimant puissamment la signalisation RAS. Il présente une pénétration du SNC et induit une activité antitumorale robuste dans les modèles de xénogreffe de CPNPC, de CAP et de CCR mutés KRASG12V.
E1858 RMC-7977 RMC-7977 est un inhibiteur oral puissant, réversible et tri-complexe qui cible sélectivement les formes actives (liées au GTP) de KRAS, HRAS et NRAS, et qui présente une activité à large spectre contre les variants mutants et de type sauvage (un inhibiteur RASMULTI (ON)). Il présente également une efficacité antitumorale significative dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC).
Cell Oncol (Dordr), 2025, 10.1007/s13402-025-01075-4
E1597 Daraxonrasib (RMC-6236) Daraxonrasib (RMC-6236) est un inhibiteur non covalent multi-sélectif RAS(ON) de l'état actif, lié au GTP, des variants mutants et de type sauvage des isoformes RAS canoniques, avec un large potentiel thérapeutique. Le RMC-6236 présente une forte efficacité anticancéreuse dans les lignées cellulaires dépendantes de RAS, en particulier celles présentant des mutations au codon 12 de KRAS.
Cell Oncol (Dordr), 2025, 10.1007/s13402-025-01075-4
bioRxiv, 2025, 2025.07.07.663486
E1051 MRTX1133 MRTX1133 est un inhibiteur hautement sélectif du KRAS G12D mutant et peut se lier réversiblement aux mutants KRAS G12D activés et inactivés et inhiber leur activité. La spécificité de MRTX1133 pour KRAS G12D est plus de 1000 fois supérieure à celle du KRAS de type sauvage.
J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):164
Cell Rep, 2025, 44(6):115774
Br J Cancer, 2025, 10.1038/s41416-025-03162-7
E1962 Zoldonrasib (RMC-9805) Zoldonrasib (RMC-9805) est un inhibiteur oralement actif de KRAS G12D qui inhibe la signalisation Ras, entraînant l'Apoptosis dans les cellules cancéreuses présentant la mutation KRAS G12D.
S8830 AMG 510 (Sotorasib) Le Sotorasib (AMG510) est un puissant inhibiteur covalent du KRAS G12C avec une activité antinéoplasique potentielle.Ce AMG510 est un composé chiral.
Cell Res, 2025, 10.1038/s41422-025-01085-9
Cancer Res, 2025, 10.1158/0008-5472.CAN-25-0450
Cell Death Dis, 2025, 16(1):661
S8959 BI-2852 Le BI-2852 est un puissant inhibiteur de KRAS qui se lie avec une affinité nanomolaire à une poche entre les interrupteurs I et II sur RAS. Ce composé bloque toutes les interactions GEF, GAP et effecteurs avec KRAS, ce qui entraîne une inhibition de la signalisation en aval et un effet antiprolifératif dans la gamme micromolaire faible dans les cellules mutantes KRAS.
Eur J Cell Biol, 2023, 102(2):151314
S8884 Adagrasib (MRTX849) Adagrasib (MRTX849) est un inhibiteur puissant, sélectif et covalent de KRASG12C qui présente des propriétés pharmacologiques favorables. Il modifie sélectivement la cystéine mutante 12 dans le KRASG12C lié au PIB et inhibe la signalisation dépendante de KRAS.
Br J Cancer, 2025, 10.1038/s41416-025-03162-7
iScience, 2025, 28(9):113374
Mol Cancer Ther, 2025, 10.1158/1535-7163.MCT-25-0022
E4651 HRS-4642 HRS-4642 est un inhibiteur sélectif de KRAS G12D avec une valeur de Kd de 0,083 nM. Il présente une activité anticancéreuse robuste contre les cancers mutants KRAS G12D à la fois in vitro et in vivo.
J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):68

The RAS superfamily consists of five subfamilies – Ras, Rho, Rab, Arf, and Ran – that contain approximately 150 proteins. Abberant RAS genes are common in a wide number of human cancers. As one of the first human oncogenes identified, point mutations or aberrant transcription of RAS genes is estimated to result in 15-30% of all cancers. From these, it is known that there are three major downstream effector families: Raf, PI3K, and RalGEF.

The Ras-Raf signaling activity is critical to the Ras/MAPK signaling pathway. The Raf protein family is made up of serine/threonine kinases (A-Raf, B-Raf, and C-Raf/Raf-1) that are activated by the binding to GTP-bound Ras. The resultant effect is that the MAPK cascade signaling pathway becomes activated, leading to MEK and ERK phosphorylation that results in the activation of various transcription factors and cell cycle regulatory proteins. For tumors, constitutive activation of RAS leads to cell proliferation and survival.

RAS also shows selectivity for Class I PI3K isoforms. More specifically, while H-RAS, K-RAS, N-RAS, R-RAS, TC21, and M-RAS can activate p110α and p110γ; meanwhile, R-RAS and TC21 only activate the p110δ isoform. It has been suggested that because RAS shows specificity for p110 isoforms, there may be unique consequences of RAS activation in different cell types. As a consequence, strategies to target RAS in oncology will need to consider isoform-specific inhibitors to inhibit PI3K activity where oncogenic RAS mutations are implicated.

Tumors consisting of RAS mutations are capable of exploiting both MAPK and PI3K pathways to result in mitosis, apoptosis, motility, proliferation, and differentiation. Aside from MAPK and PI3K, RAS also interacts with a range of other proteins (p120-GAP, NF1-GAP, MEKK1, AF-6, Nore-1, Rin-1 and Canoe), however, their role in tumor activity is unclear.[1] Interestingly, of all the subfamily proteins only three constituents have been found to be mutated in a number of human cancers (K-RAS, N-RAS, and H-RAS). K-RAS mutations are the most frequently mutated of the three RAS-members, and is implicated especially in pancreatic adenocarcinomas, colorectal tumorigenesis, and lung cancer. In contrast, H-RAS mutations have been shown to be associated in 10-24% of prostate cancer cases (rate varies by demographics), small intestinal tumors, esophageal tumorigensis, and uterine carcinogenesis.[2]