MK-2048 Integrase inhibiteur

MK-2048 inhibe les activités Integrase des sous-types B et C avec des IC50 de 75 nM et 80 nM, respectivement. La désintégration est empêchée par des concentrations élevées de ce composé dans une mesure comparable avec les enzymes de sous-type B et C. La mutation au site de R263K augmente légèrement la susceptibilité de l'Integrase à cet inhibiteur. G118R se traduit par une diminution de l'activité Integrase et confère une résistance à ce produit chimique. [2] Ce composé inhibe l'intasome S217H avec une IC50 de 900 nM. Par contraste, il reste pleinement actif contre l'intasome N224H avec une IC50 de 25 nM. Il présente des taux de dissociation sensiblement plus faibles par rapport au raltegravir, un autre inhibiteur d'Integrase. [3] La sélection ultérieure de E138K restaure partiellement la capacité de réplication à environ 13 % des niveaux du type sauvage et augmente la résistance à cet agent d'environ 8 fois. Il est actif contre les virus résistants au RAL et à l'EVG. L'exposition à ce composé conduit à la sélection de G118R comme une possible nouvelle mutation de résistance après 19 semaines. Une pression continue avec celui-ci conduit par la suite à une substitution additionnelle après 29 semaines à la position E138K, au sein du gène IN. Bien que la mutation G118R seule ne confère qu'une légère résistance à cet inhibiteur mais pas au RAL ou à l'EVG, sa présence provoque une réduction dramatique de la capacité de réplication virale par rapport au type sauvage NL4-3. E138K restaure partiellement la capacité de réplication virale et contribue également à des niveaux accrus de résistance contre ce produit chimique. [4]