WAY-100635 Maleate 5-HT Receptor antagoniste

Characterised as the first 5-HT1A antagonist radioligand.

Dans des tranches de noyau du raphé dorsal (DRN) perfusées avec du WAY 100635 (10 nM), la majorité des neurones 5-HT putatifs augmentent leur taux de déclenchement (13% du taux de base). De plus, le WAY 100635 empêche complètement la diminution du taux de déclenchement produite par le 5-HT (3-15 μM), le 8-OH-DPAT (10 nM), le 5-carboxamidotryptamine (20 nM) et le lésopitron (100 nM). L'antagonisme exercé par le WAY 100635 est entièrement surmonté en augmentant la concentration de 5-HT à 300 μM avec une IC50 de 0,95 nM. Dans les tranches d'hippocampe, le WAY 100635 (0,5 nM -10 nM) n'altère pas le potentiel de membrane au repos ou la résistance d'entrée de la membrane des cellules pyramidales CA1 enregistrées intracellulairement. Cependant, le WAY 100635 empêche complètement non seulement l'hyperpolarisation, avec une IC50 de 1,3 nM, mais aussi la diminution de la résistance d'entrée de la membrane produite par le 5-HT et le 5-carboxamidotryptamine avec des IC50 de 22,5 μM et 50 nM, respectivement. [1] Le WAY 100635 a une IC50 de 1,35 nM et est > 100 fois sélectif pour le site 5-HT1A par rapport à une gamme d'autres récepteurs du SNC. Le Bmax de la liaison spécifique de [³H]WAY 100635 est constamment 50-60% plus grand que celui du radioligand agoniste, [³H]8-OH-DPAT. Le Mn²⁺, mais pas les nucléotides guanine, inhibe la liaison spécifique de [³H]WAY 100635. Le WAY 100635 n'a pas d'actions agonistes du récepteur 5-HT1A, mais bloque de manière dose-dépendante les effets des agonistes à la fois sur le récepteur 5-HT1A postsynaptique dans la région CA1 de l'hippocampe, et sur le récepteur 5-HT1A somatodendritique situé sur les neurones 5-HT du raphé dorsal. [2] [³H]WAY 100635 a un K_d d'environ 2,5 nM. [3] Dans l'iléon isolé de cobaye, le WAY 100635 est un antagoniste puissant et, à des concentrations élevées, insurmontable de l'action agoniste du récepteur 5-HT1A de la 5-carboxamidotryptamine, avec une valeur de pA2 apparente (à 0,3 nM) de 9,71. [4] Cinq minutes après l'injection i.v. de [³H]WAY 100635 (4 μCi -7,6 μCi par souris), la quantité de tritium trouvée dans le cerveau entier ne représentait que 1,5-1,8% de la radioactivité injectée, les différences régionales d'accumulation de ³H correspondaient déjà à celles de la densité du récepteur 5-HT1A. [5] Compte tenu de son activité dopaminergique récemment découverte, les conclusions tirées des études qui emploient le WAY 100635 comme antagoniste sélectif du 5-HT1A peuvent devoir être réévaluées. [6]

[³H]WAY 100635 s'est avéré se lier sélectivement aux récepteurs cérébraux 5-HT1A, après administration intraveineuse à des souris. Le WAY 100635 bloque également de manière dose-dépendante la capacité du 8-OH-DPAT à inhiber le déclenchement des neurones 5-HT du raphé dorsal, et à induire le 'syndrome 5-HT', l'hypothermie, l'hyperphagie et à élever les niveaux plasmatiques d'ACTH. Dans le modèle d'anxiété de la boîte claire/obscure chez la souris, le WAY 100635 induit des effets anxiolytiques. Le WAY 100635 n'a pas d'effet intrinsèque sur la cognition dans le modèle de mémoire à court terme de correspondance différée de position chez le rat, mais inverse les effets perturbateurs du 8-OH-DPAT sur la performance motrice motivationnelle. [2] Le WAY 100635 bloque l'action inhibitrice du 8-OH-DPAT sur le déclenchement neuronal du raphé dorsal chez le rat anesthésié à des doses qui n'ont pas d'action inhibitrice per se. Dans les modèles comportementaux, le WAY 100635 lui-même n'induit pas de changements comportementaux manifestes mais antagonise puissamment le syndrome comportemental induit par le 8-OH-DPAT chez le rat et le cobaye (dose minimale efficace = 0,003 mg/kg s.c. et ID50 = 0,01 mg/kg s.c., respectivement). Le WAY 100635 bloque également l'hypothermie induite par le 8-OH-DPAT chez la souris et le rat avec des valeurs ID50 de 0,01 mg/kg s.c. [4]