TAK-659 Hydrochloride Syk inhibiteur

Dans un essai de prolifération cellulaire, le TAK-659 montre une inhibition envers une lignée cellulaire dépendante de SYK (OCI-LY10). La sensibilité au TAK-659 est associée à des mutations affectant l'activité de SYK dans les lymphomes à cellules B, tandis que le TAK-659 n'est pas cytotoxique pour les lignées cellulaires primaires adhérentes ou les tumeurs solides. Dans les essais de viabilité cellulaire, le TAK-659 s'avère sensible aux lignées cellulaires dépendantes de FLT3-ITD, MV4-11 et MOLM-13, tandis que les lignées WT FLT3 RS4-11 (lignée cellulaire LAL) et RA1 (lignée cellulaire de lymphome de Burkitt) ne sont pas sensibles au TAK-659[1]. Dans les cellules tumorales humaines cultivées, le TAK-659 inhibe puissamment la croissance des lignées cellulaires d'origine hématopoïétique, avec une concentration produisant une réponse demi-maximale (EC50) allant de 11 à 775 nM dans les systèmes cellulaires sensibles (par exemple, le lymphome diffus à grandes cellules B et la LAM). Dans un large panel de kinases, le TAK-659 démontre une sélectivité de plus de 50 fois pour SYK et FLT-3 par rapport à 290 autres protéines kinases[2]. Le traitement par TAK-659 inhibe l'activation de Syk et la signalisation BCR dans des cellules CLL primaires cocultivées et des cellules de lymphome de Burkitt. Dans les cellules CLL primaires en culture de suspension, le traitement par TAK-659 entraîne une réduction dose-dépendante de la phosphorylation de SykTyr525, Btk, NFκB, ERK1/2 et STAT3 après stimulation BCR. L'inhibition de Syk par TAK-659 induit l'apoptose des cellules CLL et abroge les signaux de survie dérivés du BCR et de la coculture. Le TAK-659 inhibe le chimiotactisme envers BMSC, CXCL12 et CXCL13 dans les cellules CLL primaires, et abroge la chimiorésistance induite par le microenvironnement. Le TAK-659 n'inhibe pas la signalisation TCR et les caractéristiques moléculaires de l'activation des lymphocytes T dans les lymphocytes T primaires de patients atteints de CLL[3].

TAK-659 bloque l'expression de CD86 stimulée par l'anti-IgD (anticorps anti-immunoglobuline D) dans les lymphocytes B périphériques de souris in vivo. Dans le modèle de xénogreffe MV4-11 dépendant de FLT3, TAK-659 montre une régression tumorale à 60 mg/kg par jour après 20 jours de dosage[1]. Les données préliminaires de PK plasmatique et urinaire montrent que TAK-659 a été absorbé rapidement (Tmax médian 2-3 heures), avec une variabilité modérée des expositions à l'état d'équilibre (40-50 % CV pour DN-AUCtau), un rapport pic/creux moyen de 3,2 à 4,2 et une accumulation moyenne de 2,1 à 2,6 fois après 15 jours de dosage QD. La clairance rénale (CLr) du médicament inchangé représente 30 à 34 % de la clairance orale apparente, ce qui suggère une contribution de la CLr de ≥ 30 à 34 % à la clairance systémique de TAK-659. Le TAK-659 oral a un profil PK et de sécurité acceptable chez les patients atteints de tumeurs solides ou de lymphome, ce qui soutient un dosage oral QD continu[4].