AG-1024 IGF-1R inhibiteur

AG-1024 bloque l'autophosphorylation du récepteur IGF-1 et de l'IR avec des IC50 de 7 μM et 57 μM, respectivement. Ce composé inhibe également l'activité de la Protein Tyrosine Kinase du récepteur envers les substrats exogènes (TKA) avec des valeurs d'IC50 de 18 μM et 80 μM, respectivement. [1] Ce produit chimique (10 μM) inhibe la prolifération cellulaire de manière dépendante du temps et induit l'apoptose dans les cellules MCF-7 à 48 heures à 20,1 % et > 40 % lorsqu'il est combiné à une irradiation (10 Gy), plus puissamment que l'irradiation (10 Gy) seule de 11,8 %, ce qui est associé à une régulation négative de la phospho-Akt1 et du bcl-2, et à une régulation positive du Bax, du p53 et du p21. [2] Il inhibe significativement la prolifération des cellules de mélanome avec une IC50 de < 50 nM en l'absence de sérum, en bloquant la signalisation MAPK/ERK2, induisant ensuite rapidement la déphosphorylation et l'activation de pRb, et finalement la formation de complexes pRb-E2F suppresseurs de croissance. [3] Le traitement avec ce composé régule négativement l'expression de Bcr-Abl et de P-Akt, et régule positivement l'expression de DNA-PKcs dans les cellules UT7-9 et Ba/F3-p210, entraînant une diminution de la survie clonogénique et de la prolifération. Il inhibe également significativement la prolifération des cellules résistantes à l'inhibiteur de BCR-ABL STI571, ce qui est corrélé à une diminution dose-dépendante de l'expression de la protéine Bcr-Abl. [4]

Inhibition de la prolifération cellulaire stimulée par l'IGF-1 et l'insuline

Les cellules NIH-3T3 surexprimant les récepteurs IGF-1 ou insuline sont plaquées sur des plaques à 96 puits (2 000 à 5 000 cellules/puits) et maintenues pendant une nuit dans un milieu complet. Les cellules sont ensuite transférées dans du DMEM contenant 1 % de FBS en présence de 10 nM d'IGF-1 ou d'insuline et de diverses concentrations d'AG-1024 pendant 120 heures. Le milieu est remplacé toutes les 48 heures. Aux périodes de temps indiquées, le milieu est aspiré des puits et 100 μL de MTT sont ajoutés à chaque puits. Les cellules sont ensuite incubées pendant 4 heures à 37 °C et lysées par addition de 100 μL d'alcool isoamylique et agitation pendant 20 minutes. La plaque est ensuite lue dans le lecteur ELISA à 570 et 690 nm. La valeur IC50 est calculée au point de temps de 120 heures.

L'administration d'AG-1024 à une dose de 30 μg pendant 10 jours inhibe significativement la croissance tumorale du xénogreffe Ba/F3-p210 chez la souris. [4]