Dibenzazepine (YO-01027)

N. catalogoS2711 Lotto:S271101

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Dati tecnici

Formula

C26H23F2N3O3
Peso molecolare 463.48 Numero CAS 209984-56-5
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 93 mg/mL (200.65 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione DBZ (Dibenzazepina) è un inibitore dipeptidico della γ-secretase con IC50 di 2,6 nM e 2,9 nM in saggi acellulari per la scissione di APPL e Notch, rispettivamente.
Target
γ secretase
(Cell-free assay)		 Notch
(Cell-free assay)
2.6 nM 2.9 nM
In vitro YO-01027 interagisce direttamente con il complesso γ-secretase e si lega al frammento N-terminale della Presenilina. L'aumento delle concentrazioni di YO-01027 somministrate a cellule che esprimono APPL o Notch porta all'accumulo progressivo di frammenti APPL CTF e a una diminuzione della produzione di NICD in modo strettamente dose-dipendente. 10 μM di YO-01027 riducono il numero e l'attività delle cellule staminali del cancro al seno (BCSC). Una ricerca recente indica che YO-01027 compromette la biosintesi della mucina MUC16 in modo concentrazione-dipendente nelle cellule indifferenziate sia negli stadi preconfluenti che confluenti attraverso l'inibizione di Notch, ma non nelle cellule stratificate postmitotiche.
In vivo YO-01027, che viene somministrato 1 mg/mL per iniezione i.p. il giorno dell'iniezione cellulare e ogni 3 giorni successivi, diminuisce significativamente i tumori MCF7 ma non i tumori MDA-MB-231 e aumenta la latenza rispetto ai topi di controllo (18-28 giorni). I tumori MCF7 trattati con YO-01027 che si sono formati avevano volumi tumorali significativamente ridotti. Il trattamento di topi C57BL/6 con YO-01027 inibisce la proliferazione delle cellule epiteliali e induce la differenziazione delle cellule caliciformi negli adenomi intestinali in modo dose-dipendente. }

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Inibizione farmacologica dell'attività della γ-secretase

    Per YO-01027, vengono eseguiti esperimenti pilota con diverse concentrazioni del farmaco che vanno da 0,1 nM a 250 nM per determinare l'intervallo lineare efficace e la dose massima di inibizione per YO-01027. YO-01027 viene aggiunto alle concentrazioni richieste al mezzo cellulare S2 dopo l'induzione dell'espressione di Notch o APPL, 6 ore prima della raccolta delle proteine. Per ogni campione, YO-01027 viene anche incluso alla concentrazione corrispondente nel tampone di lisi per l'estrazione delle proteine e l'analisi di immunoblot.
Saggio cellulare:

[2]
  • Linee cellulari

    BCSC

  • Concentrazioni

    10 μM

  • Tempo di incubazione

    3 days

  • Metodo

    Cells are resuspended at ≤1 × 106 in 100 μL sorting buffer (PBS containing 0.5% bovine serum albumin, 2 mM EDTA) and incubated with preconjugated primary antibodies BEREP4-FITC (1:10), CD44-APC (1:20), and CD24-PE (1:10) for 10 minutes at 4 °C. The cells are washed in PBS and centrifuged at 800 × g for 2 minutes. For analysis, cells are resuspended in 500 μL of sorting buffer and fluorescence is measured using FACSCalibur and analyzed using WinMIDI 2.8. For sorting, cells are resuspended in 1× HBSS after incubation with the primary antibodies. Cells are sorted, with HBSS as sheath fluid, at 16 p.s.i. using FACSAria. The CD24low cell population gated by FACS is the lowest quintile of CD24-positive cells plus all the CD24-negative cells.
Studio sugli animali:

[4]
  • Modelli animali

    C57BL/6 mice

  • Dosaggi

    0, 3, 10, 30 μmol/kg

  • Somministrazione

    Injected daily intraperitoneally

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20064975/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20068161/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21508102/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15959515/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Tumor spheres formation assay. Images were taken at 48 h after treating the cells with various formulations of YO (scale bar 100 um).

Dati da [ Journal of Pharmaceutical Investigation , 2014 , 10.1007/s40005-014-0151-2 ]

NSG mice were engrafted with human DND41 cells in 3 independent experiments. After DBZ treatment, marrow leukemia burden was determined by the expression of human CD45 (hCD45). Host LSK (hCD45−) (A), OB (B) and MSC frequencies (C) were determined by FACS in control (receiving culture medium) or in xenografted mice treated with vehicle or DBZ (n=8–9.group).

Dati da [ , , Cancer Res, 2016, 76(6):1641-52 ]

Inhibition of Notch signaling by dibenzazepine (DBZ) leads to decreased cell proliferation and secretory cell hyperplasia. The intestine isolated from stage‐56/57 tadpoles was cultured with 20 nM T3 for 5 (A-F) or 7 (G-J) days in the presence of DMSO (A, C, E, G, I) or 10 μM DBZ (B, D, F, H, J) after precultivation of the isolated intestinal fragments with DMSO or 10 μM DBZ for 3 days (see Fig. ​Fig.4A).4A). Cryosections of the intestinal fragments were hybridized with antisense Hairy1 (A, B) or Hairy2b (C, D). Paraffin sections were incubated with anti‐PCNA (E, F) or anti-IFABP (G, H) antibodies or subjected to Periodic acid‐Schiff (PAS) staining followed by counter-staining with hematoxylin (I, J). As a control, paraffin sections of the intestine from wild type froglets at stage 66 were also stained with PAS to identify goblet cells (K, arrowheads). Note that after 5 days, TH‐induced up‐regulation of Hairy genes (A, C, arrowheads) was impaired by DBZ treatment in vitro (B, D). PCNA‐positive epithelial cells also decreased by DBZ treatment (E, F, arrowheads). After 7 days, IFABP was detected in most of the newly formed adult epithelial cells of the control intestine (G, arrowheads), but not the DBZ-treated intestine (H). A small number of goblet cell was detected in the control intestine (I, arrowhead), whereas PAS-positive secretory cells increased by DBZ treatment (J, arrowheads). The dashed-lines indicate the boundary of the epithelium and the connective tissue. Scale bars = 20 μm. Abbreviations: CT, connective tissue, DBZ, dibenzazepine, Ep, epithelium, PAS, Periodic acid‐Schiff.

Dati da [ , , Stem Cells, 2017, 35(4):1028-1039 ]

Overexpression of PrP enhances Notch1 signaling and cancer cell growth and invasion. Capan-1 cells were transfected with control or PrP-expressing plasmid. A: Expression of PrP, Notch1, and Hes1 was assessed by immunoblotting. N1 and Hes1 expression was also assessed after DBZ treatment (20 μmol/L for 48 hours) (right two columns). B and C: PrP-OE increases cell growth (B) and migration (C), although DBZ treatment decelerates Capan-1 proliferation and migration. D: Control or PrP-OE Capan-1 cells were injected ipsilaterally on the back of nude mice. Paired animals received either PBS (control or PrP-OE) or DBZ (control + DBZ or PrP-OE + DBZ) for 3 consecutive days every 7 days. Tumors were dissected at the end of 6 weeks. Tumor volumes were measured weekly and at the end of experiments. Data are expressed as means ± SD. t-test was performed (B–D). n = 3 independent experiments (A); n = 6 mice (B and C); n = 8 biological replicates (B and C); n = 5 mice in each group (D). ∗P < 0.05, ∗∗P < 0.01. Ctrl, control; DBZ, dibenzazepine; N1, Notch1; OE, overexpression; PBS, phosphate-buffered saline; PrP, prion protein.

Dati da [ , , Am J Pathol, 2016, 186(11):2945-2956 ]

Sellecks Dibenzazepine (YO-01027) È stato citato da 40 Pubblicazioni

GSK3 acts as a switch for transcriptional programs in a model of low-grade gliomagenesis [ Acta Neuropathol Commun, 2025, 13(1):87] PubMed: 40307935
Activation of notch signaling pathway is a potential mechanism for mucin2 reduction and intestinal mucosal barrier dysfunction in high-altitude hypoxia [ Sci Rep, 2025, 15(1):12154] PubMed: 40204779
A noncoding variant confers pancreatic differentiation defect and contributes to diabetes susceptibility by recruiting RXRA [ Nat Commun, 2024, 15(1):9771] PubMed: 39532884
Notch1 blockade by a novel, selective anti-Notch1 neutralizing antibody improves immunotherapy efficacy in melanoma by promoting an inflamed TME [ J Exp Clin Cancer Res, 2024, 43(1):295] PubMed: 39491031
GPA33 expression in colorectal cancer can be induced by WNT inhibition and targeted by cellular therapy [ Oncogene, 2024, ] PubMed: 39472498
Patient-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Hepatostellate Organoids Establish a Basis for Liver Pathologies in Telomeropathies [ Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2023, 16(3):451-472] PubMed: 37302654
HDAC6 and ERK/ADAM17 Regulate VEGF-Induced NOTCH Signaling in Lung Endothelial Cells [ Cells, 2023, 12(18)2231] PubMed: 37759454
Incongruence between transcriptional and vascular pathophysiological cell states [ Nat Cardiovasc Res, 2023, 2:2023530-549] PubMed: 37745941
Inhibition of LSD1 with bomedemstat sensitizes small cell lung cancer to immune checkpoint blockade and T cell killing [ Clin Cancer Res, 2022, CCR-22-1128] PubMed: 35920742
Notch signaling functions in noncanonical juxtacrine manner in platelets to amplify thrombogenicity [ Elife, 2022, 11e79590] PubMed: 36190110

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