WHI-P154

N. catalogoS2867 Lotto:S286701

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Dati tecnici

Formula

C16H14BrN3O3
Peso molecolare 376.2 Numero CAS 211555-04-3
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 75 mg/mL (199.36 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
30%propylene glycol 5%Tween80 65%D5W

Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.

 30.000mg/ml (79.74mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 100 mg/ml clarified propylene glycol stock solution to 50 μL of Tween 80, mix evenly to clarify it; then continue to add 650 μL of D5W to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione WHI-P154 è un potente inibitore di JAK3 con IC50 di 1,8 μM, nessuna attività contro JAK1 o JAK2, inibisce anche EGFR, Src, Abl, VEGFR e MAPK, previene la fosforilazione di Stat3, ma non di Stat5.
Target
EGFR VEGFR Src JAK3
4 nM 100 nM 100 nM 1.8 μM
In vitro WHI-P154 è descritto per la prima volta come un inibitore di JAK3 che non mostra attività su JAK1 o JAK2. Questo composto inibisce l'attivazione di STAT1, l'espressione di iNOS e la produzione di NO nei macrofagi in vitro. Ma è dimostrato che questa sostanza chimica inibisce anche altre chinasi comuni tra cui EGFR, Src, Abl, VEGFR, MAPK e PI3-K e induce apoptosi nelle linee cellulari di glioblastoma umano. Inibisce l'adesione e la migrazione delle cellule di glioblastoma nel contesto della MEC. Questo composto mostra una significativa citotossicità contro le linee cellulari di glioblastoma umano U373 e U87, causando la morte cellulare apoptotica a concentrazioni micromolari. L'attività antiglioblastoma in vitro di questa sostanza chimica è amplificata > 200 volte e resa selettiva dalla coniugazione con il fattore di crescita epidermico umano ricombinante (EGF). Il trattamento in vitro con EGF-P154 provoca l'uccisione delle cellule di glioblastoma a concentrazioni nanomolari con una IC50 di 813 nM, mentre non si osserva citotossicità contro le cellule leucemiche EGF-R-negative, anche a concentrazioni fino a 100 mM.
In vivo La somministrazione in vivo di EGF-P154 determina un ritardo nella progressione del tumore e una migliore sopravvivenza libera da tumore in un modello di xenotrapianto di glioblastoma di topo con immunodeficienza combinata grave. Mentre nessuno dei topi di controllo rimane vivo e libero da tumori oltre 33 giorni (sopravvivenza mediana libera da tumore, 19 giorni) e tutti i topi di controllo hanno tumori che progrediscono rapidamente fino a raggiungere una dimensione media di > 500 mm3 entro 58 giorni, il 40% dei topi trattati per 10 giorni consecutivi con 1 mg/kg/giorno di questo composto rimane vivo e libero da tumori rilevabili per più di 58 giorni con una sopravvivenza mediana libera da tumore di 40 giorni. I tumori che si sviluppano nel restante 60% dei topi non raggiungono mai una dimensione > 50 mm3.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggi chinasici

    WHI-P154 viene testato in saggi chinasici. Il panel di chinasi è selezionato per coprire ampiamente il chinoma, fornendo una buona approssimazione della specificità. Per tutte le chinasi, vengono utilizzate proteine di fusione del dominio chinasi GST o a lunghezza intera, ricombinanti di ratto (IKKβ) o umane (tutte le altre). Questo composto è inattivo (concentrazione che inibisce la risposta del 50% [IC50] > 30 μM) per le seguenti chinasi: AKT, AuroraA, cdk2, cdk6, CHK1, FGFR1, GSK3b, IKKb, IKKi, INSR, MAPK1, MAPKAP-K2, MASK, MET, PAK4, PDK1, PKCb, ROCK1, TaoK3, TrkA.
Saggio cellulare:[3]
  • Linee cellulari

    U87, U737

  • Concentrazioni

    0.1-250 μM

  • Tempo di incubazione

    24-36 h

  • Metodo

    Cells are seeded into a 96-well plate at a density of 2.5×104 cells/well and incubated for 36 h at 37 ℃ before drug exposure. On the day of treatment, culture medium is carefully aspirated from the wells and replaced with fresh medium containing the quinazoline compounds WHI-P154 at concentrations ranging from 0.1 μM to 250 μM. Triplicate wells are used for each treatment. The cells are incubated with this compound for 24hours to 36hours at 37 ℃ in a humidified 5% CO2 atmosphere. To each well, 10 μL of MTT (final concentration, 0.5 mg/mL) is added, and the plate are incubated at 37 ℃ for 4 h. Than solubilized overnight at 37 ℃ in a solution containing 10% SDS in 0.01 M HCL. The absorbance of each well is measured in a microplate reader at 570 nm.
Studio sugli animali:[3]
  • Modelli animali

    SCID Xenograft Model of Human Glioblastoma (U737)

  • Dosaggi

    0.5 mg/kg or 1 mg/kg for 10 days

  • Somministrazione

    i.p.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18094329/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9796979/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9626456/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>Reversal effect of WHI-P154 on the sensitivity of NCI-H460/MX20 cells to mitoxantrone. The figure showes the survival curves of cells at different concentrations of mitoxantrone with or without WHI-P154. Cell viability was determined by MTT Assay. NCI-H460 is lung cancer cell line while NCI-H460/MX20 is ABCG2 overexpressing drug (mitoxantrone) selected cell line.</p>

,

The protein expressions of p-Stat3/Stat3, Wnt 3a, Notch 1, and the activation of the Wnt and Notch pathways (Cyclin D1 and Hes 1) were assessed by Western blotting and RT-PCR. The Western blotting results were normalized to β-actin or Histone 4 as the control. Cells were pretreated with WHI-P154 (2 μM) 2 h before adding IL-23 (50 ng/mL). IL-23 treatment (50 ng/mL, 24 h) activated Wnt/Notch signaling and the persistent phosphorylation level of Stat3 was maintained up to 24 h in TE-1 cells (left panel). Relative mRNA level of Cyclin D1 and Hes 1 were detected by RT-PCR in TE-1 cells (right panel). Compiled data were produced from three independent experiments. **p < 0.01.

Dati da [ , , J Mol Med, 2018, doi:10.1007/s00109-018-1724-8 ]

(B) Ovaries at 16.5 dpc were cultured with WHI-P154 (15 μM) in vitro. After 3 days of culture, phospho-STAT3 and total STAT3 expression levels in WHI-P154, or control-treated ovaries were analyzed by western blot. β-ACTIN served as a loading control (n=10). (D) After 7 days of culture, WHI-P154-treated ovarian sections were immunolabeled with MVH (green) and the pregranulosa cell marker FOXL2 (red). Scale bar: 50 μm.

Dati da [ , , Biol Open, 2018, 7(1) ]

Sellecks WHI-P154 È stato citato da 12 Pubblicazioni

Farnesoid X receptor activation by bile acids suppresses lipid peroxidation and ferroptosis [ Nat Commun, 2023, 14(1):6908] PubMed: 37903763
Tyrosine Kinase Inhibitor Profiling Using Multiple Forskolin-Responsive Reporter Cells [ Int J Mol Sci, 2023, 10.3390/ijms241813863] PubMed: 37762164
Tyrosine Kinase Inhibitor Profiling Using Multiple Forskolin-Responsive Reporter Cells [ Int J Mol Sci, 2023, 24(18)13863] PubMed: 37762164
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
Interleukin 6 trans-signaling is a critical driver of lung allograft fibrosis [ Am J Transplant, 2021, 21(7):2360-2371] PubMed: 33249747
Revisiting Aldehyde Oxidase Mediated Metabolism in Drug-like Molecules: An Improved Computational Model [ J Med Chem, 2020, 31] PubMed: 32191458
A novel human colon signet-ring cell carcinoma organoid line: establishment, characterization and application [ Carcinogenesis, 2020, 41(7):993-1004] PubMed: 31740922
IL-21 promotes osteoblastic differentiation of human valvular interstitial cells through the JAK3/STAT3 pathway [ Int J Med Sci, 2020, 17(18):3065-3072] PubMed: 33173427
Interleukin-23 receptor signaling mediates cancer dormancy and radioresistance in human esophageal squamous carcinoma cells via the Wnt/Notch pathway [Zhou Y, et al. J Mol Med, 2018, 10.1007/s00109-018-1724-8] PubMed: 30483821
JAK signaling regulates germline cyst breakdown and primordial follicle formation in mice [Huang K, et al. Biol Open, 2018, 7(1)] PubMed: 29242197

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