VS-5584 (SB2343)

N. catalogoS7016 Lotto:S701601

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Dati tecnici

Formula

C17H22N8O
Peso molecolare 354.41 Numero CAS 1246560-33-7
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 71 mg/mL (200.33 mM)
Ethanol 3 mg/mL (8.46 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension
0.5% methylcellulose 0.2% Tween 80

Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.

 10.000mg/ml (28.22mM) Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 0.5% methylcellulose+0.2% Tween 80 clear solution, and mix evenly to make it a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione VS-5584 (SB2343) è un potente e selettivo inibitore duale di PI3K/mTOR per mTOR, PI3K 03b1/ 03b2/ 03b4/ 03b3 con IC50 di 3,4 nM e 2,6-21 nM, rispettivamente. Questo composto è in Fase 1.
Target
PI3Kα
(Cell-free assay)		 PI3Kδ
(Cell-free assay)		 PI3Kγ
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)		 PI3Kβ
(Cell-free assay)
2.6 nM 2.7 nM 3.0 nM 3.4 nM 21 nM
In vitro VS-5584 (SB2343) è un inibitore competitivo dell'ATP che inibisce selettivamente la segnalazione PI3K/mTOR con una potenza nanomolare bassa equivalente contro tutte le isoforme di PI3K di Classe I umane e la chinasi mTOR. È circa 10 volte più selettivo per le cellule staminali tumorali con una EC50 di 15 nM nelle cellule di cancro al seno HMLE. Questo composto diminuisce preferenzialmente le cellule CD44Hi/CD24Lo in una linea cellulare di cancro mammario immortalizzata HMLER. Nelle cellule SUM159, elimina efficacemente la popolazione laterale delle cellule staminali tumorali. Un ampio screening di pannelli di linee cellulari di cancro umano (436 linee) rivela un'ampia sensibilità antiproliferativa e che le cellule che ospitano mutazioni in PI3KCA sono generalmente più sensibili al trattamento con VS-5584. Nelle cellule MV4-11 che ospitano FLT3-ITD, blocca pAkt (S473) e pAkt (T308) con IC50 di 12 e 13 nM, rispettivamente. Le IC50 di questo composto per pS6 (S240/244), pAkt (S473) e pAkt (T308) sono 20, 23 e 15 nM, rispettivamente.
In vivo Nei topi portatori di tumori al seno triplo negativo, la somministrazione orale di S7016 diminuisce le cellule staminali tumorali e induce la regressione tumorale in modelli resistenti ai taxani. In un modello di xenotrapianto di prostata umana PC3 PTENnull, il trattamento con S7016 porta a una significativa inibizione della crescita tumorale (TGI) del 79% e 113% per 11 e 25 mg/kg, rispettivamente. In un modello di xenotrapianto di LMA con FLT3-ITD, il trattamento con S7016 induce un'inibizione dose-dipendente della crescita tumorale (28% per 3,7 mg/kg e 76% per 11 mg/kg).

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[2]
  • Saggi chinasici mTOR in vitro

    La miscela di reazione per VS-5584 (SB2343) era costituita dai seguenti componenti in 10 μL di tampone di saggio (50 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl 2, 3 mM MnCl 2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01%Tween-20): 0.10 μg/mL di enzima mTOR generato in-house, 0.05 μM di peptide ULight-eIF4E-binding protein 1 (Thr37/46) e 10 μM di ATP. La miscela viene incubata per 60 minuti a temperatura ambiente. Vengono quindi aggiunti 10 μL di miscela di rilevazione costituita da 16 mM EDTA, 0.004 mM di anticorpo Anti-Phospho-eIF4E-binding protein 1-(Thr37/46) marcato con Eu-W1024 e 1X LANCE® Detection Buffer, e incubati per 60 minuti.
Saggio cellulare:[2]
  • Linee cellulari

    SNU-478, SNU-1196, SNU-245, SNU-1079, SNU-308, and SNU-869

  • Concentrazioni

    ~10 μM

  • Tempo di incubazione

    48 h

  • Metodo

    CellTiter-Glo assay was used to evaluate the effect of VS-5584 (SB2343), and this compound was tested for its activity.
Studio sugli animali:[2]
  • Modelli animali

    Male (PC3 and COLO 205) or female (MV4-11 and HuH7) BALB/c nude mice or female SCID mice (NCI-N87)

  • Dosaggi

    11 mg/kg, 25 mg/kg once daily

  • Somministrazione

    orally

Riferimenti

  • http://www.verastem.com/attachments/2012_EORTC_PI3K.pdf
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23270925/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>Effect of VS-5584 on platelet adhesion. A-F: WP (A, B) and PRP (D, E) were treated with DMSO as vehicle (A, D; n = 3) or with 20 nM (B; n = 3) and 20 μM (E; n = 3) of VS-5584 and seeded on siliconized coverslips for the quantitative analysis of WP (C) and PRP adhesion (F). Scale bars: A, B, D, E = 50 μm; Data are given in % of vehicle. Mean ± SEM. *p < 0.05 vs. vehicle. G, H: Representative images of WP treated with vehicle (G) or 20 nM of VS-5584 (H). The number of non-spread cells (arrows) is higher in VS-5584-treated WP. Scale bars: 20 μm. I: Quantification of spread platelets based on their morphology. Data are given in % of vehicle. Mean ± SEM. *p < 0.05 vs. vehicle.</p>

, , Platelets, 2017, 29(3):277-287

HCT116 cells were treated with Go 6983 (0.75 μM) or VS-5584 (0.6 μM) alone or in combination with cobimetinib (0.15 μM) for 48 h. Then, cell viability was evaluated by MTT.

Dati da [ , , Cell Physiol Biochem, 2018, 47(2):680-693 ]

Effects of either VS-5584 or ATO alone and their combination on inhibition of PI3K/Akt/mTOR pathway. (A) Western blot analysis for phosphorylation levels of two downstream components of the PI3K/Akt/mTOR network. NALM-6 cells were treated with 10 μM VS-5584 or 0.2 μM ATO alone and their co-treatment for 60 h. Cell-lysates were prepared, SDS–PAGE and western blot analysis were carried out using p-IκBα and p-S6 specific Abs. Actin serves as loading control. One representative of three independent experiments is shown. (B) qRTPCR analysis for evaluation the effects of VS-5584 and ATO and their combination on expression of Akt downstream target genes. NALM-6 cells were treated with 10 μM VS-5584 and 0.2 μM ATO alone and in combination for 60 h. RNA extraction and cDNA synthesis were carried out, expression of indicated genes measured using quantitative RT–PCR and normalized to the expression of β-actin mRNA. The results are expressed as mean ± SD of at least three independent experiments (*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001. p values in single agent treatment groups are calculated compared to control and in combined group compared to ATO).

Dati da [ , , Biomed Pharmacother, 2018, 428-437 ]

VS-5584 inhibits melanoma cell survival and proliferation-Established melanoma cell lines (A375, A-2058 and SK-MEL-3), patient-derived primary melanoma cells, B10BR melanocytes and primary human keratinocytes (“Kera”) were treated with applied concentration of VS-5585 (“VS”) or vehicle control (“C”, 0.1% of DMSO), cell survival was tested by MTT assay (A, E and F) and trypan blue exclusion assay (B, for A375 cells); Cell proliferation was analyzed by through [H3] Thymidine incorporation assay (C, for A375 cells) and clonogenicity assay (D, for A375 cells). Data were expressed as mean ± SD, experiments were repeated three times. *p<0.05 vs group “C”.

Dati da [ , , PLoS One, 2015, 10(7):e0132655. ]

Sellecks VS-5584 (SB2343) È stato citato da 16 Pubblicazioni

Identification of small-molecule protein-protein interaction inhibitors for NKG2D [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2023, 120(18):e2216342120] PubMed: 37098070
Selectively Targeting Breast Cancer Stem Cells by 8-Quinolinol and Niclosamide [ Int J Mol Sci, 2022, 23(19)11760] PubMed: 36233074
Therapeutic Targeting of Stromal-Tumor HGF-MET Signaling in an Organotypic Triple-Negative Breast Tumor Model [ Mol Cancer Res, 2022, 20(7):1166-1177] PubMed: 35348758
Therapeutic Targeting of Cancer Stem Cells Prevents Resistance of Colorectal Cancer Cells to MEK Inhibition [ ACS Pharmacol Transl Sci, 2022, 5(9):724-734] PubMed: 36110381
PI3K/mTOR dual-inhibition with VS-5584 enhances anti-leukemic efficacy of ponatinib in blasts and Ph-negative LSCs of chronic myeloid leukemia [ Eur J Pharmacol, 2021, 910:174446] PubMed: 34461124
Antitumor activity and mechanism of resistance of the novel HDAC and PI3K dual inhibitor CUDC-907 in pancreatic cancer [ Cancer Chemother Pharmacol, 2021, 10.1007/s00280-020-04210-0] PubMed: 33392641
CCT128930 induces G1-phase arrest and apoptosis and synergistically enhances the anticancer efficiency of VS5584 in human osteosarcoma cells [ Biomed Pharmacother, 2020, 130:110544] PubMed: 32721630
VS-5584, a PI3K/mTOR dual inhibitor, exerts antitumor effects on neuroblastomas in vitro and in vivo [ J Pediatr Surg, 2020, S0022-3468(20)30786-7] PubMed: 33189297
New High-Throughput Screening Identifies Compounds That Reduce Viability Specifically in Liver Cancer Cells That Express High Levels of SALL4 by Inhibiting Oxidative Phosphorylation. [ Gastroenterology, 2019, 157(6):1615-1629] PubMed: 31446059
[ ACS Pharmacol Transl Sci, 2019, ] PubMed: 32259061

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