Vorapaxar (MK-5348)

SCH 530348 è una 3-fenilpiridina triciclica sintetica e un antagonista del recettore della trombina a base di himbacina, attivo per via orale. SCH 530348 mostra una potente inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina con una IC50 di 47 nM e dell'aggregazione piastrinica indotta da haTRAP con una IC50 di 25 nM, mentre non mostra alcuna inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti come ADP, collagene e un peptide agonista di PAR-4. SCH 530348 non ha inoltre alcun effetto sul tempo di protrombina (PT), sul tempo di tromboplastina parziale (PTT) o sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Inoltre, SCH 530348 non provoca alcun aumento del tempo di sanguinamento o del sanguinamento chirurgico rispetto al controllo inattivo. SCH530348 è selettivo per PAR-1 quando testato su numerosi canali ionici e recettori, incluso il recettore PAR-4. [1]

SCH 530348 è ben assorbito in modelli di ratto (68%; 10 mg/kg) e di scimmia (82%; 1 mg/kg). Il T_max è osservato a circa 3 h nei ratti e 1 h nelle scimmie. L'emivita di eliminazione è di 5,1 h nei ratti e 13 h nelle scimmie. La biodisponibilità orale è del 33% nei ratti e dell'86% nelle scimmie. In studi preclinici sulle piastrine di scimmie cynomolgus, la somministrazione orale di SCH 530348 a una dose superiore a 0,1 mg/kg ha comportato un'inibizione del 100% dell'aggregazione piastrinica indotta dal peptide agonista del recettore della trombina (TRAP) per 24 h con un recupero parziale che si verifica a 48 h. [1]

• Saggio di legame al PAR-1 in vitro

  Le membrane piastriniche umane (700 mg) vengono preparate da 40 unità di piastrine umane fresche. Gli antagonisti del recettore della trombina vengono sottoposti a screening utilizzando una modifica del saggio di legame del radioligando del recettore della trombina. Le membrane piastriniche umane (40 μg) vengono incubate con 10 nM di [3H]haTRAP (alanina-p-fluorofenilalanina-arginina-cicloesilalanina-omoarginina-[³H]fenilalanina ammide) in presenza di composti a concentrazioni di 1 nM, 3 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM e 1 μM (5% DMSO concentrazione finale) in tampone di legame (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0,1% BSA). Le piastre vengono coperte e mescolate delicatamente con un vortex su uno shaker per piastre per 1 ora a temperatura ambiente. Le membrane incubate vengono raccolte utilizzando un Packard FilterMate Universal Harvester su piastre filtranti Packard UniFilter GF/C che vengono immerse per almeno 1 ora in 0,1% polietilenimmina e quindi lavate rapidamente quattro volte con 300 μL di tampone di legame freddo senza BSA. Il cocktail di scintillazione MicroScint 20 viene aggiunto a ciascun pozzetto e le piastre vengono contate in un contatore a scintillazione per micropiastre Packard TopCount. Il legame specifico è definito come il legame totale meno il legame non specifico osservato in presenza di un eccesso (50 μM) di haTRAP non marcato.

• Modelli animali

  cynomolgus monkeys

• Dosaggi

  0.5, 0.3, 0.1, and 0.05 mg/kg

• Somministrazione

  oral