Tipifarnib (IND 58359)

Utilizzando Tipifarnib 5 μM per 72 ore, la percentuale di cellule apoptotiche è significativamente più alta nelle cellule T LGL trattate con il farmaco rispetto a quelle trattate con DMSO. Utilizzando cellule T di donatori sani, questo composto riduce la percentuale di cellule IFNγ-positive in modo tempo-dipendente. Riduce la quantità di Ras attivato nei precipitati rispetto al DMSO. [2] Questa sostanza chimica esercita una tossicità in vitro selettiva contro l'ematopoiesi clonale MDS a concentrazioni inferiori a 10 nM, con un effetto più pronunciato nei progenitori dei globuli bianchi. Questa azione non è dovuta all'induzione dell'apoptosi poiché sia i progenitori normali che quelli MDS mostrano un'espressione equivalente di DiOC3 e annessina V fino a 72 ore dopo l'esposizione a questo composto. [3] La sua combinazione con 10 nM di 4-OH-ICI 46474 in presenza di E2 riduce l'IC50 di 8 volte da 400 a 50 nM. [4] Induce l'apoptosi nelle cellule U937. [5] Inoltre, questa sostanza chimica inibisce la farnesiltransferasi umana isolata per un peptide di lamina B e per il peptide K-RasB con IC50 di 0,86 nM e 7,9 nM, rispettivamente. [6]

Il Ki-67 è inferiore nei tumori trattati con la sospensione di E2 più questo composto rispetto alla sola sospensione di E2. La combinazione di ICI 46474 e questa sostanza chimica produce un Ki-67 significativamente inferiore rispetto a ICI 46474 o a questo agente da solo (media del 5% contro 16,9% e 67,3%, rispettivamente). [4] Al contrario, non si osserva alcuna differenza significativa nei punteggi apoptotici tra i gruppi di trattamento. Questo composto da solo riduce anche il CTI rispetto al controllo. La combinazione di ICI 46474 e questo agente o questa sostanza chimica associata alla sospensione di E2 è più efficace nel ridurre il CTI (0,8 e 0,7, rispettivamente), il che potrebbe spiegare la diminuzione del volume tumorale. [4]

• Linee cellulari

  MACS-selected CD34+ cells

• Concentrazioni

  2.5 nM, 10 nM, 25 nM and 50 nM

• Tempo di incubazione

  48 hours

• Metodo

  MACS-selected CD34+ cells are seeded in Methocult 4435 'complete' 1% bovine serum albumin, 3 U/mL recombinant human (rh) erythropoietin, 0.1 mM 2-mercaptoethanol, 2 mM L-glutamine and the following cytokines: 50 ng/mL rh stem cell factor, 20 ng/mL rh GM-CSF, 20 ng/mL rh IL-3, 20 ng/mL rh IL-6 and 20 ng/mL h G-CSF. DMSO or Tipifarnib is added at the concentrations of 2.5, 10, 25 and 50 nM at day 1. All cultures are performed in duplicates and the numbers of colonies are scored after 14 days of incubation at 37 °C in a humidified incubator containing 5% CO₂

• Modelli animali

  Female ovariectomized Ncr foxhead nude mice

• Dosaggi

  50 mg/kg

• Somministrazione

  Oral gavage