TIC10 (ONC201)

In modo p53-indipendente, TIC10 (ONC201) causa un aumento dose-dipendente dell'mRNA di TRAIL e induce la localizzazione della proteina TRAIL sulla superficie cellulare di diverse linee cellulari tumorali. Ha un'attività ad ampio spettro contro molteplici malignità in vitro e induce un aumento del contenuto di DNA sub-G1 suggestivo di morte cellulare nelle cellule HCT116 p53−/− sensibili a TRAIL, ma non altera i profili del ciclo cellulare dei fibroblasti normali a dosi equivalenti. Questo composto diminuisce la sopravvivenza clonogenica delle linee cellulari tumorali e risparmia i fibroblasti normali. Aumenta la percentuale di DNA sub-G1 nelle cellule tumorali in modo p53-indipendente e Bax-dipendente, come precedentemente riportato per l'apoptosi mediata da TRAIL. L'up-regulation di TRAIL indotta da TIC10 è Foxo3a-dipendente, che up-regola anche il recettore di morte TRAIL DR5 tra gli altri bersagli, consentendo potenzialmente la sensibilizzazione di alcune cellule tumorali resistenti a TRAIL. L'agente inattiva le chinasi Akt e la chinasi regolata da segnale extracellulare (ERK), portando alla traslocazione di Foxo3a nel nucleo, dove si lega al promotore di TRAIL per up-regolare la trascrizione genica. È un efficace agente terapeutico antitumorale che agisce sulle cellule tumorali e sul loro microambiente per aumentare le concentrazioni del soppressore tumorale endogeno TRAIL. [1]

Nel xenotrapianto HCT116 p53^−/−, il trattamento con TIC10 (ONC201) e TRAIL provoca una regressione tumorale in misura comparabile quando entrambi vengono somministrati a dosi multiple. Induce anche la regressione di xenotrapianti di cancro al seno triplo negativo umano MDA-MB-231, mentre i tumori trattati con TRAIL sono progrediti. Nei xenotrapianti di cancro al colon DLD-1, questo composto induce la stasi tumorale 1 settimana dopo il trattamento, mentre i tumori trattati con TRAIL progrediscono dopo una singola dose. Una singola dose di esso induce anche una regressione sostenuta del xenotrapianto SW480 ed è ugualmente efficace se somministrato per via intraperitoneale o orale, suggerendo una favorevole biodisponibilità orale. Causa la morte cellulare tumore-specifica mediante effetti diretti e di spettatore mediati da TRAIL ed è un efficace agente antitumorale contro i tumori ortotopici di glioblastoma multiforme umano. [1]

• Linee cellulari

  SUM159 cells

• Concentrazioni

  10 uM

• Tempo di incubazione

  24 h

• Metodo

  Cells were treated with 10 μM TIC10 (ONC201) or DMSO for 24 h.

• Modelli animali

  Female athymic nu/nu mice

• Dosaggi

  25, 50, 100 mg/kg

• Somministrazione

  Intraperitoneal/oral