TIC10 (ONC201)

N. catalogoS7963 Lotto:S796307

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Dati tecnici

Formula

C24H26N4O
Peso molecolare 386.49 Numero CAS 1616632-77-9
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 77 mg/mL (199.22 mM)
Ethanol 19 mg/mL (49.16 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione TIC10 (ONC201) inattiva Akt ed ERK per indurre il TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) tramite Foxo3a, possiede proprietà farmacologiche superiori: attraversamento della barriera emato-encefalica, stabilità superiore e farmacocinetica migliorata. Fase 1/2.
Target
Akt ERK
In vitro

In modo p53-indipendente, TIC10 (ONC201) causa un aumento dose-dipendente dell'mRNA di TRAIL e induce la localizzazione della proteina TRAIL sulla superficie cellulare di diverse linee cellulari tumorali. Ha un'attività ad ampio spettro contro molteplici malignità in vitro e induce un aumento del contenuto di DNA sub-G1 suggestivo di morte cellulare nelle cellule HCT116 p53−/− sensibili a TRAIL, ma non altera i profili del ciclo cellulare dei fibroblasti normali a dosi equivalenti. Questo composto diminuisce la sopravvivenza clonogenica delle linee cellulari tumorali e risparmia i fibroblasti normali. Aumenta la percentuale di DNA sub-G1 nelle cellule tumorali in modo p53-indipendente e Bax-dipendente, come precedentemente riportato per l'apoptosi mediata da TRAIL. L'up-regulation di TRAIL indotta da TIC10 è Foxo3a-dipendente, che up-regola anche il recettore di morte TRAIL DR5 tra gli altri bersagli, consentendo potenzialmente la sensibilizzazione di alcune cellule tumorali resistenti a TRAIL. L'agente inattiva le chinasi Akt e la chinasi regolata da segnale extracellulare (ERK), portando alla traslocazione di Foxo3a nel nucleo, dove si lega al promotore di TRAIL per up-regolare la trascrizione genica. È un efficace agente terapeutico antitumorale che agisce sulle cellule tumorali e sul loro microambiente per aumentare le concentrazioni del soppressore tumorale endogeno TRAIL.

In vivo

Nel xenotrapianto HCT116 p53−/−, il trattamento con TIC10 (ONC201) e TRAIL provoca una regressione tumorale in misura comparabile quando entrambi vengono somministrati a dosi multiple. Induce anche la regressione di xenotrapianti di cancro al seno triplo negativo umano MDA-MB-231, mentre i tumori trattati con TRAIL sono progrediti. Nei xenotrapianti di cancro al colon DLD-1, questo composto induce la stasi tumorale 1 settimana dopo il trattamento, mentre i tumori trattati con TRAIL progrediscono dopo una singola dose. Una singola dose di esso induce anche una regressione sostenuta del xenotrapianto SW480 ed è ugualmente efficace se somministrato per via intraperitoneale o orale, suggerendo una favorevole biodisponibilità orale. Causa la morte cellulare tumore-specifica mediante effetti diretti e di spettatore mediati da TRAIL ed è un efficace agente antitumorale contro i tumori ortotopici di glioblastoma multiforme umano.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:

[2]
  • Linee cellulari

    SUM159 cells

  • Concentrazioni

    10 uM

  • Tempo di incubazione

    24 h

  • Metodo

    Cells were treated with 10 μM TIC10 (ONC201) or DMSO for 24 h.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    Female athymic nu/nu mice

  • Dosaggi

    25, 50, 100 mg/kg

  • Somministrazione

    Intraperitoneal/oral

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23390247/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31021596/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Established HCC cell lines, HepG2 (A-C) and Huh-7 (D), primary human HCC cells (D, "Pri_1/Pri _2"), as well as HL-7702 human hepatocytes (D) and primary human adult hepatocytes ("Hepatocytes", D), were either left untreated ("C", same for all figures), or treated with applied concentration of TIC10 (0.1-30 μM), cells were then cultured in conditional medium for applied time; Cell proliferation was tested by MTT assay (A and D), clonogenicity assay (B) and [H3] Thymidine incorporation assay (C). Experiments in this figure were repeated for five times, with similar results obtained. n = 5 for each repeat. Bars stand for mean ± SD. *p < 0.05 vs. group "C".

Dati da [ , , Oncotarget, 2017, 8(17):28385-28394 ]

TIC10 was used in inhibition of Akt and ERK. 1μM STS was used for 4 hours after RBE-si NS and RBE-si Stathmin cells were treated with 2.5μM TIC10 for 36 h. Western blot was performed to check the efficiency of ERK and Akt activity in Stathmin-regulated apoptosis.

Dati da [ , , Oncotarget, 2017, 8(9):15775-15788 ]

ONC201 induces death in human lung cancer cells. A549 (A-C), H460 (D) or primaryhuman lung cancer cells (“Pat-1/-2”) (D), as well as the lung epithelial BEAS-2B cells (D) and human HL-7702 hepatocytes (E) were treated with applied concentration of ONC201 for indicated time, cells were subjected to MTT assay (A, D and E), colony formation assay (B) and LDH release assay (C). The results presentedwere representative of three independent experiments. The values were expressed as the means ± SD. “C” stands for untreated control group. *p<0.05 vs “C” group.

Dati da [ , , PLOS ONE, 2016, 11(9): e0162133. ]

Sellecks TIC10 (ONC201) È stato citato da 17 Pubblicazioni

ONC201/TIC10 enhances durability of mTOR inhibitor everolimus in metastatic ER+ breast cancer [ Elife, 2023, 12e85898] PubMed: 37772709
The adaptor protein 14-3-3zeta modulates intestinal immunity and aging in Drosophila [ J Biol Chem, 2023, S0021-9258(23)02442-0] PubMed: 37918806
Dopamine receptor D2 regulates glioblastoma survival and death through MET and death receptor 4/5 [ Neoplasia, 2023, 39:100894] PubMed: 36972629
VRK3 depletion induces cell cycle arrest and metabolic reprogramming of pontine diffuse midline glioma - H3K27 altered cells [ Front Oncol, 2023, 13:1229312] PubMed: 37886173
Functional restoration of lysosomes and mitochondria through modulation of AKT activity ameliorates senescence [ Exp Gerontol, 2023, 173:112091] PubMed: 36657533
Cooperativity between H3.3K27M and PDGFRA poses multiple therapeutic vulnerabilities in human iPSC-derived diffuse midline glioma avatars [ bioRxiv, 2023, 2023.02.24.528982] PubMed: 36865329
IMP075 targeting ClpP for colon cancer therapy in vivo and in vitro [ Biochem Pharmacol, 2022, 204:115232] PubMed: 36030831
ONC201-Induced Mitochondrial Dysfunction, Senescence-like Phenotype, and Sensitization of Cultured BT474 Human Breast Cancer Cells to TRAIL [ Int J Mol Sci, 2022, 23(24)15551] PubMed: 36555190
Characterization of TR-107, a novel chemical activator of the human mitochondrial protease ClpP [ Pharmacol Res Perspect, 2022, 10(4):e00993] PubMed: 35929764
Actionable Cytopathogenic Host Responses of Human Alveolar Type 2 Cells to SARS-CoV-2 [ Mol Cell, 2020, 80(6):1104-1122.e9] PubMed: 33259812

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