Theliatinib (HMPL-309)

N. catalogoS8584 Lotto:S858401

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Dati tecnici

Formula

C₂₅H₂₆N₆O₂

Peso molecolare

442.51

Numero CAS

1353644-70-8

Solubilità (25°C)*

In vitro

DMSO

47 mg/mL (106.21 mM)

In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)

Homogeneous suspension

CMC-NA

≥5mg/ml

Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione

Theliatinib (HMPL-309) è un inibitore di EGFR altamente potente con valore Ki di 0,05 nM contro l'EGFR wild type e valori IC50 di 3 nM e 22 nM contro EGFR e mutante EGFR T790M/L858R. Dimostra una selettività 50 volte maggiore per EGFR rispetto ad altre 72 chinasi.

Target

WT EGFR (Cell-free assay)	EGFR T790M/L858R (Cell-free assay)
3 nM	22 nM

In vitro

In confronto a erlotinib o gefitnib, theliatinib (HMPL-309) mostra un'affinità di legame molto più forte all'EGFR wild type ed è più difficile da sostituire con ATP. Questa caratteristica unica può portare a un migliore coinvolgimento del bersaglio per questo composto rispetto a erlotinib o gefitinib, portando a una più forte attività antitumorale nei tumori con attivazione dell'EGFR wild type dovuta ad amplificazione genica o sovraespressione proteica. Inibisce la fosforilazione dell'EGFR con un IC50 di 0,007 μM per la fosforilazione dell'EGFR stimolata da EGF nelle cellule A431 e la sopravvivenza cellulare nelle cellule tumorali con EGFR wild-type (cellule A431, H292, FaDu).

In vivo

Theliatinib (HMPL-309) dimostra attività antitumorale dose-dipendente in un pannello di modelli PDECX (xenotrapianto di cancro esofageo derivato dal paziente) con una correlazione generalmente buona tra il punteggio H di EGFR e l'inibizione della crescita tumorale. Inoltre, l'attivazione aberrante o le mutazioni geniche di altri bersagli come PI3K e FGFR diminuiscono l'attività antitumorale degli EGFR TKIs, in particolare di questo composto.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:^{^[1]}	Linee cellulari A431 cells Concentrazioni 0.005-10 μM Tempo di incubazione 48 h Metodo A431 cells (1 × 10⁴ cells/well) in exponential phase are seeded in duplicates in DMEM containing 10% FBS and incubated at 37°C and 5% CO2 overnight. Then, 10 μL of test compounds (including theliatinib (HMPL-309), gefitinib and erlotinib) at tested concentrations (10~0.005 μM, 3 fold gradient dilution) are added into each well with the final concentration of DMSO at 0.5%. The cells are incubated for 48 h followed by further incubation for 1h after adding 10 μL/well CCK-8 solution. Cell survival is determined by measuring the optical density at 450 nm.
Studio sugli animali:^{^[1]}	Modelli animali Seven to nine week old NOD-SCID immunodeficient or BALB/cASlac-nu/nu male or female mice (Tumor-bearing mice) Dosaggi 15 mg/kg/day Somministrazione oral

Saggio cellulare:^{^[1]}

Linee cellulari
A431 cells
Concentrazioni
0.005-10 μM
Tempo di incubazione
48 h
Metodo
A431 cells (1 × 10⁴ cells/well) in exponential phase are seeded in duplicates in DMEM containing 10% FBS and incubated at 37°C and 5% CO2 overnight. Then, 10 μL of test compounds (including theliatinib (HMPL-309), gefitinib and erlotinib) at tested concentrations (10~0.005 μM, 3 fold gradient dilution) are added into each well with the final concentration of DMSO at 0.5%. The cells are incubated for 48 h followed by further incubation for 1h after adding 10 μL/well CCK-8 solution. Cell survival is determined by measuring the optical density at 450 nm.

Studio sugli animali:^{^[1]}

Modelli animali
Seven to nine week old NOD-SCID immunodeficient or BALB/cASlac-nu/nu male or female mice (Tumor-bearing mice)
Dosaggi
15 mg/kg/day
Somministrazione
oral

Riferimenti

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5584209/

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