TG101209

N. catalogoS2692 Lotto:S269201

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Dati tecnici

Formula

C26H35N7O2S
Peso molecolare 509.67 Numero CAS 936091-14-4
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 102 mg/mL (200.12 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione TG101209 è un inibitore selettivo di JAK2 con IC50 di 6 nM, meno potente per FLT3 e RET (c-RET) con IC50 di 25 nM e 17 nM in saggi senza cellule, ~30 volte più selettivo per JAK2 rispetto a JAK3, sensibile alle mutazioni JAK2V617F e MPLW515L/K.
Target
JAK2
(Cell-free assay)		 RET
(Cell-free assay)		 FLT3
(Cell-free assay)		 JAK3
(Cell-free assay)
6 nM 17 nM 25 nM 169 nM
In vitro TG101209 è un inibitore a piccola molecola, biodisponibile oralmente, competitivo con l'ATP verso diverse tirosina chinasi. Questo composto inibisce la crescita delle cellule Ba/F3 che esprimono mutazioni JAK2V617F o MPLW515L con una IC50 di B200 nM. In una linea cellulare di leucemia mieloide acuta umana che esprime JAK2V617F, questa sostanza chimica induce l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi, e inibisce la fosforilazione di JAK2V617F, STAT5 e STAT3. Sopprime la crescita di colonie ematopoietiche da cellule progenitrici primarie che ospitano mutazioni JAK2V617F o MPL515. Questo composto riduce significativamente la fosforilazione di STAT5 senza influenzare la quantità totale di proteina STAT5. Inibisce la survivina e riduce la fosforilazione di STAT3 nelle cellule di cancro al polmone HCC2429 e H460. TG101209 provoca la radiosensibilizzazione delle cellule di cancro al polmone HCC2429 e H460 in vitro. Uno studio recente indica che questa sostanza chimica abroga la fosforilazione di BCR-JAK2 e STAT5, diminuisce l'espressione di Bcl-xL e innesca l'apoptosi delle cellule Ba/F3 trasformate.
In vivo 100 mg/kg di TG101209 prolunga efficacemente la sopravvivenza nella malattia indotta da JAK2V617F (10 giorni). Rispetto agli animali trattati con placebo, gli animali trattati con questo composto mostrano una riduzione statisticamente significativa e dose-dipendente del carico di cellule tumorali circolanti al giorno +11 fino al 20%.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggi di attività chinasica senza cellule

    I valori di IC50 per TG101209 sono determinati utilizzando un saggio di chinasi basato sulla luminescenza con JAK2, VEGFR2/KDR e JAK3 ricombinanti ottenuti da Upstate Cell Signaling Solutions. Le reazioni chinasiche sono eseguite in un tampone costituito da 40 mM di tampone Tris (pH 7,4), 50 mM di MgCl2, 800 µM di EGTA, 350 µM di Triton X-100, 2 µM di β-mercaptoetanolo, 100 µM di substrato peptidico e una quantità appropriata di JAK2, VEGFR2/KDR o JAK3 tale che il saggio sia lineare per 60 minuti. La reazione è avviata con l'aggiunta di 10 µL di ATP a una concentrazione finale di 3 mM e terminata con l'aggiunta di reagente Kinase-Glo dopo 60 minuti. L'attività luciferasica è quantificata utilizzando uno strumento Ultra 384 impostato per misurazioni di luminosità. I valori di IC50 sono derivati da dati sperimentali utilizzando le capacità di adattamento di curve non lineari del software GraphPad Prism 4.0. I dati di inibizione a singola concentrazione per un pannello di 63 chinasi sono determinati utilizzando il servizio SelectScreen TM.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    Ba/F3 cells expressing JAK2V617F (Ba/F3-EpoR-V617F) and MPLW515L (Ba/F3-W515L) mutants.

  • Concentrazioni

    4.6-38 400 nM

  • Tempo di incubazione

    28-30 hours

  • Metodo

    In brief, approximately 2 × 103 cells are plated into microtiterplate wells in 100 ml RPMI-1640 growth media with indicated concentrations of TG101209. The relative growth of cells is quantified at 24-hour intervals using Cell Proliferation Kit II (XTT) as per manufacturer's guidelines. After incubation, 20 mL of XTT is added to the wells and allowed to incubate for 4-6 hours. The colored formazan product is measured spectrophotometrically at 450 nm with correction at 650 nm, and IC50 values are determined using the GraphPad Prism 4.0 software. Data are subjected to a non-linear regression-fit analysis and IC50 values are determined as the concentration that inhibited proliferation by 50%. All experiments are done in triplicate and the results normalized to growth of untreated cells.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    Ba/F3-V617F-GFP cells are injected into immunodeficient SCID mice to induce a rapidly fatal, fully penetrant hematopoietic disease.

  • Dosaggi

    100 mg/kg

  • Somministrazione

    TG101209 is administered via oral gavage at the indicated doses beginning day +3 after tumor cell infusion and ending on day +20.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17541402/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19772888/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21325979/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22384256/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19828702/

Convalida del prodotto da parte del cliente

EGFR-ERCC1 effect on survival. QGP1 cells were transfected with Scrambled, ERCC1, EGFR, or EGFR-ERCC1 siRNA. Following 48 hours of siRNA transfection, Scrambled siRNA and ERCC1 siRNA-transfected cells were treated with 1 umol/L gefitinib or 125 nmol/L NU7026 (DNAPK inhibitor), or both, while EGFR siRNA and EGFR-ERCC1 siRNA-transfected cells were treated with 125 nmol/L of NU7026 1 hour prior 4 Gy IR treatment. Survival of these cells was then assessed 72 hours following IR treatment via MTT assay. The graphs show percentage of survival from 3 independent experiments as compared with untreated control. Bars show SD. Asterisks show statistical significance (*,P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001; NS, nonsignificant).

Dati da [ Clin Cancer Res , 2014 , 20(13), 3496-506 ]

Primary plasma cells from MM patient 5 used were incubated with indicated concentrations of LCL161, TG101209 or the combination for 24 h. Western blot analysis were performed to examine expression levels of pStat3 and IAPs.

Dati da [ Leukemia , 2014 , 28(7), 1519-28 ]

, , Claude HAAN Université du Luxembour

Sellecks TG101209 È stato citato da 20 Pubblicazioni

Glucosidase alpha neutral C promotes influenza virus replication by inhibiting proteosome-dependent degradation of hemagglutinin [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):131] PubMed: 40263249
System analysis of Huang-Lian-Jie-Du-Tang and their key active ingredients for overcoming CML resistance by suppression of leukemia stem cells [ Phytomedicine, 2023, 117:154918] PubMed: 37329755
Prediction of drug candidates for clear cell renal cell carcinoma using a systems biology-based drug repositioning approach [ EBioMedicine, 2022, 78:103963] PubMed: 35339898
IRF7 expression correlates with HIV latency reversal upon specific blockade of immune activation [ Front Immunol, 2022, 13:1001068] PubMed: 36131914
Canonical and noncanonical regulatory roles for JAK2 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease and idiopathic pulmonary fibrosis [ FASEB J, 2022, 36(6):e22336] PubMed: 35522243
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
The JAK2 inhibitor TG101209 exhibits anti-tumor and chemotherapeutic sensitizing effects on Burkitt lymphoma cells by inhibiting the JAK2/STAT3/c-MYB signaling axis [ Cell Death Discov, 2021, 7(1):268] PubMed: 34588425
SWIM domain protein ZSWIM4 is required for JAK2 inhibition resistance in breast cancer [ Life Sci, 2021, 279:119696] PubMed: 34102191
Prolonged unfolded protein reaction is involved in the induction of chronic myeloid leukemia cell death upon oprozomib treatment [ Cancer Sci, 2020, 112(1):133-143] PubMed: 33067904
TREM2 overexpression rescues cognitive deficits in APP/PS1 transgenic mice by reducing neuroinflammation via the JAK/STAT/SOCS signaling pathway [ Exp Neurol, 2020, S0014-4886(20)30337-X] PubMed: 33065077

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