TAS-102 (Trifluridine/Tipiracil Hydrochloride Mixture)

TAS-102 è un farmaco orale combinato costituito da trifluridine (FTD), che è un analogo nucleosidico basato sulla timidina, e tipiracil cloridrato (TPI), che migliora la biodisponibilità di FTD inibendone il catabolismo da parte della timidina fosforilasi (TP)[1].

La forma fosforilata di trifluridine viene incorporata nel DNA, con conseguente disfunzione del DNA e arresto del ciclo cellulare. L'inibitore della timidina fosforilasi inibisce la degradazione di FTD e inibisce l'angiogenesi. Pertanto, questo trattamento con il composto porta a una massiva incorporazione di trifluridine nel DNA e all'attivazione di simili vie di risposta al danno del DNA, che coinvolgono la fosforilazione di Chk1 e l'arresto del ciclo durante la fase G2/M[2].

L'emivita di eliminazione di FTD dopo somministrazione endovenosa all'uomo è molto rapida (18 minuti), a causa della rapida degradazione di FTD nel suo metabolita principale, la 5-trifluorometil-2,4(1H,3H)-pirimidinedione. Nelle scimmie, il livello plasmatico di FTD dopo somministrazione orale da solo è molto basso, suggerendo un esteso metabolismo di primo passaggio da parte della TPasi epatica e intestinale. Tuttavia, è stato riscontrato che l'aggiunta di TPI (tipiracil cloridrato) consente la somministrazione orale. Inibendo la TP, il TPI inibisce la degradazione di FTD nel fegato e nell'intestino dopo somministrazione orale e, in tal modo, ne migliora la biodisponibilità. L'enzima TP catalizza la fosforolisi dei 2'-desossinucleosidi pirimidinici come FTD. Studi che utilizzano xenotrapianti tumorali di CRC umano nei topi determinano che l'attività antitumorale massima si ottiene con un rapporto molare di 1:0.5, e studi nei topi e nelle scimmie mostrano che la concentrazione plasmatica massima di FTD è quasi raggiunta con lo stesso rapporto. Inoltre, questo rapporto produce un equilibrio favorevole tra attività antitumorale e tossicità. Nei topi si osserva una tossicità inferiore con la co-somministrazione di TPI rispetto a FTD da solo. Questo composto può superare la resistenza acquisita al 5-FU perché il meccanismo principale di questa sostanza chimica non è associato ai principali enzimi metabolici del 5-FU, come TS e OPRT. Ha dimostrato efficacia nei tumori refrattari al 5-FU[1].

• Linee cellulari

  Caco-2 cells

• Concentrazioni

  92.7 nM

• Tempo di incubazione

  120 h

• Metodo

  Cells were treated with different concentrations of this compound.

• Modelli animali

  Male nude mice

• Dosaggi

  150 mg/kg/day

• Somministrazione

  oral administration