TAK-659 Hydrochloride

N. catalogoS8442 Lotto:S844202

Dati tecnici

Formula	C₁₇H₂₁FN₆ .HCl
Peso molecolare	380.85	Numero CAS	1952251-28-3
Solubilità (25°C)*	In vitro	Water	3 mg/mL (7.87 mM)
		DMSO	Insoluble
		Ethanol	Insoluble
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile. * Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto. * Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione

TAK-659 Hydrochloride è un inibitore potente e selettivo della spleen tirosin-chinasi (SYK) con un valore di IC50 di 3,2 nM. È selettivo contro la maggior parte delle altre chinasi, ma potente sia verso SYK che verso FLT3.

Target

Syk (Cell-free assay)	FLT3 (Cell-free assay)	ZAP-70 (TR-FRET assays)	JAK3 (Cell-free assay)	VEGFR2 (Cell-free assay)
3.2 nM	4.6 nM	75 nM	114 nM	135 nM

In vitro

In un saggio di proliferazione cellulare, TAK-659 mostra un'inibizione verso una linea cellulare dipendente da SYK (OCI-LY10). La sensibilità a TAK-659 è associata a mutazioni che influenzano l'attività di SYK nei linfomi a cellule B, mentre TAK-659 non è citotossico per le linee cellulari primarie aderenti o le linee cellulari di tumori solidi. Nei saggi di vitalità cellulare, TAK-659 si dimostra sensibile alle linee cellulari dipendenti da FLT3-ITD, MV4-11 e MOLM-13, mentre le linee WT FLT3 RS4-11 (linea cellulare ALL) e RA1 (linea cellulare di linfoma di Burkitt) non sono sensibili a TAK-659. In cellule tumorali umane coltivate, TAK-659 inibisce potentemente la crescita di linee cellulari derivate ematopoietiche, con una concentrazione che produce una risposta semi-massimale (EC50) che va da 11 a 775 nM in sistemi cellulari sensibili (ad es. linfoma diffuso a grandi cellule B e AML). In un ampio pannello di chinasi, TAK-659 dimostra una selettività più di 50 volte superiore per SYK e FLT-3 rispetto ad altre 290 proteine chinasi. Il trattamento con TAK-659 inibisce l'attivazione di Syk e la segnalazione del BCR nelle cellule CLL primarie e nelle cellule di linfoma di Burkitt co-coltivate. Nelle cellule CLL primarie in coltura in sospensione, il trattamento con TAK-659 comporta una riduzione dose-dipendente della fosforilazione di SykTyr525, Btk, NFκB, ERK1/2 e STAT3 dopo stimolazione del BCR. L'inibizione di Syk da parte di TAK-659 induce l'apoptosi delle cellule CLL e abroga i segnali di sopravvivenza derivati dal BCR e dalla co-cultura. TAK-659 inibisce la chemiotassi verso BMSC, CXCL12 e CXCL13 nelle cellule CLL primarie e abroga la chemioresistenza indotta dal microambiente. TAK-659 non inibisce la segnalazione del TCR e le caratteristiche molecolari dell'attivazione delle cellule T nelle cellule T primarie di pazienti con CLL.

In vivo

TAK-659 blocca l'espressione di CD86 stimolata da anti-IgD (anticorpo immunoglobulina D) nelle cellule B periferiche di topo in vivo. Nel modello di xenotrapianto MV4-11 dipendente da FLT3, TAK-659 mostra una regressione tumorale a 60 mg/kg al giorno dopo 20 giorni di somministrazione. I dati preliminari di PK plasmatica e urinaria mostrano che TAK-659 è stato assorbito rapidamente (Tmax mediana 2-3 ore), con moderata variabilità nelle esposizioni allo stato stazionario (40-50% CV per DN-AUCtau), un rapporto picco/valle medio di 3,2–4,2 e un'accumulazione media da 2,1 a 2,6 volte dopo 15 giorni di somministrazione QD. La clearance renale (CLr) del farmaco inalterato rappresenta il 30–34% della clearance orale apparente, suggerendo un contributo di CLr ≥30–34% alla clearance sistemica di TAK-659. TAK-659 orale ha un profilo PK e di sicurezza accettabile in pazienti con tumori solidi o linfoma, supportando la somministrazione orale continua QD.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:^{^[1]}	Linee cellulari FLT3-dependent cell lines (MV4-11 and MOLM-13) Concentrazioni -- Tempo di incubazione 72 or 96 hours Metodo Cells are maintained at 37°C in a humidified atmosphere containing 5-8% CO2. In a panel of hematological and solid tumor cell lines, inhibition of cell viability is determined using the soluble tetrazolium salt, MTS. Cells are seeded in 96-well tissue culture plates and are incubated at 37°C/5% CO2 for 24 hours prior to addition of compounds or DMSO vehicle. After 72 or 96 hours of incubation with compounds, MTS conversion by metabolically active cells is determined by measuring the OD490 nm of the wells using a Thermomax microplate reader. To generate concentration-response curves, cells are treated in duplicate with a range of serial compound dilutions. Prior to addition to cells, compound dilutions are prepared in DMSO. Equal amounts of DMSO are added to cells (final concentration is 0.5%). After background correction and normalization against DMSO-treated cells, EC50 values are calculated by curve-fitting these cell viability results using nonlinear regression analysis.
Studio sugli animali:^{^[1]}	Modelli animali Athymic nude mice Dosaggi 10, 30, 60 mg/kg QD Somministrazione by oral gavage

Saggio cellulare:^{^[1]}

Linee cellulari
FLT3-dependent cell lines (MV4-11 and MOLM-13)
Concentrazioni
--
Tempo di incubazione
72 or 96 hours
Metodo
Cells are maintained at 37°C in a humidified atmosphere containing 5-8% CO2. In a panel of hematological and solid tumor cell lines, inhibition of cell viability is determined using the soluble tetrazolium salt, MTS. Cells are seeded in 96-well tissue culture plates and are incubated at 37°C/5% CO2 for 24 hours prior to addition of compounds or DMSO vehicle. After 72 or 96 hours of incubation with compounds, MTS conversion by metabolically active cells is determined by measuring the OD490 nm of the wells using a Thermomax microplate reader. To generate concentration-response curves, cells are treated in duplicate with a range of serial compound dilutions. Prior to addition to cells, compound dilutions are prepared in DMSO. Equal amounts of DMSO are added to cells (final concentration is 0.5%). After background correction and normalization against DMSO-treated cells, EC50 values are calculated by curve-fitting these cell viability results using nonlinear regression analysis.

Studio sugli animali:^{^[1]}

Modelli animali
Athymic nude mice
Dosaggi
10, 30, 60 mg/kg QD
Somministrazione
by oral gavage

Riferimenti

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27839918/
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.e14091
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5352193/

https://ash.confex.com/ash/2016/webprogram/Paper93388.html

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Sellecks TAK-659 Hydrochloride È stato citato da 6 Pubblicazioni

Repurposing of the Syk inhibitor fostamatinib using a machine learning algorithm [ Exp Ther Med, 2025, 29(6):110]	PubMed: 40242601
Characterization of the Immune-Modulating Properties of Different β-Glucans on Myeloid Dendritic Cells [ Int J Mol Sci, 2024, 25(18)9914]	PubMed: 39337403
Heterogeneity of Patient-Derived Acute Myeloid Leukemia Cells Subjected to SYK In Vitro Inhibition [ Int J Mol Sci, 2022, 23(23)14706]	PubMed: 36499034
Assessment of the effects of Syk and BTK inhibitors on GPVI-mediated platelet signaling and function [ Am J Physiol Cell Physiol, 2021, 320(5):C902-C915]	PubMed: 33689480
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, 51]	PubMed: N/A
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, None]	PubMed: None

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