Sotrastaurin (AEB071)

N. catalogoS2791 Lotto:S279101

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Dati tecnici

Formula

C25H22N6O2
Peso molecolare 438.48 Numero CAS 425637-18-9
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 87 mg/mL (198.41 mM)
Ethanol 2 mg/mL (4.56 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Un potente e selettivo inibitore pan-PKC, Sotrastaurin (AEB071) bersaglia principalmente la PKCθ con un Ki di 0,22 nM in un saggio cell-free; è inattivo per la PKCζ. Questo composto ha raggiunto la Fase 2.
Target
PKCθ
(Cell-free assay)		 PKCβ1
(Cell-free assay)		 PKCα
(Cell-free assay)		 PKCη
(Cell-free assay)		 PKCδ
(Cell-free assay)		 Visualizza altro
0.22 nM(Ki) 0.64 nM(Ki) 0.95 nM(Ki) 1.8 nM(Ki) 2.1 nM(Ki)
In vitro

Il trattamento con Sotrastaurin (AEB071) a concentrazioni inferiori a 10 μM ha abrogato efficacemente i marcatori di attivazione precoce delle cellule T — come la secrezione di interleuchina-2 e l'espressione di CD25 — in cellule T umane e di topo primarie a bassi livelli nanomolari. A 200 nM, inibisce la proliferazione delle cellule T indotta da anticorpi CD3/CD28 e alloantigeni senza effetti antiproliferativi non specifici. Inoltre, questo composto (<3 μM) compromette notevolmente l'adesione delle cellule T mediata dall'antigene-1 associato alla funzione linfocitaria.

A concentrazioni inferiori a 20 μM, compromette selettivamente la proliferazione delle linee cellulari ABC DLBCL mutanti CD79, correlato a una ridotta attività di segnalazione di NF-κB. Una concentrazione di 5 μM induce l'arresto in G1 e/o la morte cellulare nelle cellule mutanti CD79.
In vivo

In un modello di xenotrapianto sottocutaneo TMD8 in topi SCID, Sotrastaurin (AEB071) (80 mg/kg) determina una significativa inibizione della crescita tumorale in vivo.

Quando somministrato oralmente a 10 mg/kg e 30 mg/kg due volte al giorno (b.i.d.), questo composto mostra un effetto immunosoppressivo dose-dipendente che porta a un prolungamento pronunciato della sopravvivenza dell'allotrapianto cardiaco nei ratti.

Caratteristiche A differenza dei precedenti inibitori della PKC, Sotrastaurin non aumenta l'apoptosi dei blasti di linfociti T murini in un modello di morte cellulare indotta da attivazione.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Saggi di Protein Chinasi

    Il Sotrastaurin (AEB071) è stato saggiato per gli isotipi PKC classici e nuovi utilizzando la tecnologia del saggio di prossimità per scintillazione. In breve, il saggio viene eseguito in tampone Tris-HCl 20 mM, pH 7.4, e 0.1% albumina sierica bovina incubando 1.5 μM del substrato peptidico con 10 μM [33P]ATP, 10 mM Mg (NO3)2, 0.2 mM CaCl2 e PKC a una concentrazione proteica variabile da 25 a 400 ng/mL, e vescicole lipidiche contenenti 30 mol% di fosfatidilserina, 5 mol% di diacilglicerolo (DAG) e 65 mol% di fosfatidilcolina a una concentrazione lipidica finale di 0.5 μM. L'incubazione viene eseguita per 60 minuti a temperatura ambiente. La reazione viene interrotta aggiungendo 50 μl di una miscela contenente 100 mM EDTA, 200 μM ATP, 0.1% Triton X-100 e 0.375 μg/pozzetto di perline per saggio di prossimità per scintillazione rivestite di streptavidina in PBS senza Ca2+ e Mg2+. La radioattività incorporata viene misurata in un contatore MicroBetaTrilux per 1 minuto.
Saggio cellulare:

[4]
  • Linee cellulari

    UM cell lines

  • Concentrazioni

    5 μM

  • Tempo di incubazione

    24 h

  • Metodo

    Cells were treated with the indicated concentration of Sotrastaurin (AEB071) for 24 h.
Studio sugli animali:

[3]
  • Modelli animali

    male Wistar/F rats

  • Dosaggi

    10 mg/kg and 30 mg/kg

  • Somministrazione

    Orally administrated

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19491325/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21324920/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20003043/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35352024/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Lysates from H3122 and MGH006 cells treated with 1 µM PMA in the presence or absence of 0.3 µM sotrastaurin (SOT) were fractionated. Immunoblotting was performed with the indicated antibodies.

Dati da [ , , Cancer Cell, 2015, 27(3): 397-408 ]

J-Lat A2 cells were stimulated by TPA (10 nM) for 24 h in the presence of the indicated concentrations of AUY922 and sotrastaurin, alone or in combination. Samples were analyzed by FACS and data plotted using MacSynergy II software. (A) Representative McSynergy II plot: areas of the graph above zero indicate an additive or synergistic effect. (B) Representative checkerboard grid used to calculate the plot shown in A.

Dati da [ , , Proc Natl Acad Sci USA, 2014, 111(15): E1528-37 ]

Primary mantle cell lymphoma (MCL) cells respond differentially to sotrastaurin and ibrutinib. Primary MCL cells (MCL01-MCL04) were treated with 3 μmol/l sotrastaurin or 400 nmol/l ibrutinib for 2 h (A) or 22 h (B) followed by a stimulation with 3 μg/ml anti-human IgM antibody for 10 min. Subsequently whole cell lysates were analysed by Western blotting. DMSO, dimethyl sulphoxide.

Dati da [ , , Br J Haematol, 2016, 173(3):394-403 ]

Western blotting analysis of FLT3ePIM-1 signaling in MV4-11 cells treated with increasing concentrations of SGI-1776, quizartinib, or sotrastaurin for 24 h.

Dati da [ , , Biochem Biophys Res Commun, 2018, 10.1016/j.bbrc.2018.07.049 ]

Sellecks Sotrastaurin (AEB071) È stato citato da 88 Pubblicazioni

The endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol is released and transported on demand via extracellular microvesicles [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2025, 122(8):e2421717122] PubMed: 39977325
Regulation of Rho guanine nucleotide exchange factor 3 by phosphorylation in the PH domain [ iScience, 2025, 28(6):112753] PubMed: 40546952
Combination of Cbl-b inhibitor NX-1607 and CDK4/6 inhibitor abemaciclib enhances anti-tumor immunity through PLCγ1/ERK-mediated T cell activation [ Cell Signal, 2025, 135:112051] PubMed: 40774352
RalB uncoupling from exocyst is required for endothelial Weibel-Palade body exocytosis [ Mol Biol Cell, 2025, 36(5):ar62] PubMed: 40172988
PTPN22-CD45 dual phosphatase retrograde feedback enhances TCR signaling and autoimmunity [ Sci Adv, 2025, 11(36):eadw2568] PubMed: 40911684
Translational genetics identifies a phosphorylation switch in CARD9 required for innate inflammatory responses [ Cell Rep, 2024, 43(3):113944] PubMed: 38489265
Bactericidal/permeability-increasing protein instructs dendritic cells to elicit Th22 cell response [ Cell Rep, 2024, 43(3):113929] PubMed: 38457343
Downregulation of PIK3IP1/TrIP on T cells is controlled by TCR signal strength, PKC, and metalloprotease-mediated cleavage [ J Biol Chem, 2024, 300(12):107930] PubMed: 39454954
Adaptor protein 3BP2 regulates gene expression in addition to the ubiquitination and proteolytic activity of MALT1 in dectin-1-stimulated cells [ J Biol Chem, 2024, 300(12):107980] PubMed: 39542253
RalB uncoupled exocyst mediates endothelial Weibel-Palade body exocytosis [ bioRxiv, 2024, 2024.09.16.613344] PubMed: 39345530

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