Sonidegib (NVP-LDE225, Erismodegib)

N. catalogoS2151 Lotto:S215103

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Dati tecnici

Formula

C26H26F3N3O3
Peso molecolare 485.5 Numero CAS 956697-53-3
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 97 mg/mL (199.79 mM)
Ethanol 24 mg/mL (49.43 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Sonidegib è un antagonista di Smoothened (Smo), che inibisce la segnalazione Hedgehog (Hh) con IC50 di 1,3 nM (topo) e 2,5 nM (umano) in saggi acellulari, rispettivamente. Fase 3.
Target
Smo (mouse)
(Cell-free assay)		 Smo (human)
(Cell-free assay)
1.3 nM 2.5 nM
In vitro Sonidegib (Erismodegib, NVP-LDE225) inibisce la linea cellulare luciferizzata TM3 con 0,6 nM e 8 nM, in presenza di 1 nM e 25 nM di agonista Hh Ag1.5, rispettivamente.
In vivo Sonidegib (Erismodegib, NVP-LDE225) è altamente legato alle proteine plasmatiche di topo, ratto e umane (>99%) e moderatamente legato alle proteine plasmatiche di cane e scimmia (77 e 85%, rispettivamente). LDE225 ha un'alta permeabilità (90,8% nell'uomo) nel saggio PAMPA. LDE225 mostra una buona biodisponibilità orale che varia dal 69 al 102% in specie precliniche quando dosato in soluzione. LDE225 è una base debole con un pKa misurato di 4,20 e presenta una solubilità acquosa relativamente scarsa. LDE225 dimostra attività antitumorale dose-correlata. Ad una dose di 5 mg/kg/die qd, LDE225 inibisce significativamente la crescita tumorale, corrispondente ad un valore T/C del 33%. Quando dosato a 10 e 20 mg/kg/die qd, LDE225 provoca una regressione del 51 e 83%, rispettivamente. L'inibizione dell'mRNA di Gli1 correla con l'esposizione tumorale e plasmatica di LDE225. LDE225 penetra con successo la barriera emato-encefalica in animali portatori di tumore e determina l'inibizione della crescita tumorale dopo 4 giorni di trattamento. LDE225 riduce significativamente il volume del tumore del 95,7% nei topi Rip1-Tag2. LDE225 prolunga la sopravvivenza nei topi Rip1Tag2. LDE225 diminuisce l'espressione dei marcatori stromali nei topi trattati con LDE225.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    TM3Hh12 cells

  • Concentrazioni

    ~10 μM

  • Tempo di incubazione

    30 minutes

  • Metodo

    LDE225 is prepared for assay by serial dilution in DMSO and then added to empty assay plates. TM3Hh12 cells (TM3 cells containing Hh-responsive reporter gene construct pTA-8xGli-Luc) are cultured in F12 Ham's/DMEM (1:1) containing 5% horse serum, 2.5% fetal bovine serum (FBS), and 15 mM HEPES, pH 7.3. Cells are harvested by trypsin treatment, resuspended in F12 Ham's/DMEM (1:1) containing 5% horse serum and 15 mM HEPES, pH 7.3, added to assay plates, and incubated with LDE225 for approximately 30 min at 37 °C in 5% CO2. Then 1 nM or 25 nM Ag1.5 is added to assay plates and incubated at 37 °C in the presence of 5% CO2. After 48 hours, either Bright-Glo or MTS reagent is added to the assay plates and luminescence or absorbance at 492 nm is determined. IC50 values, defined as the inflection point of the logistic curve, are determined by nonlinear regression of the Gli-driven luciferase luminescence or absorbance signal from MTS assay vs log10 (concentration) of LDE225 using the R statistical software pack
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    Orthotopic Ptch+/-p53-/- medulloblastoma allograft model in athymic nude mice

  • Dosaggi

    40 mg/kg/day

  • Somministrazione

    Administered via p.o. or b.i.d

Riferimenti

  • http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/ml1000307
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22042473/
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3332451/

Convalida del prodotto da parte del cliente

NVP-LDE225, everolimus, sunitinib, and their combination interfere with actin and with intracellular organisation of focal adhesion points. Cytoskeleton organisation of 786-O SuR treated with NVP-LDE225 ( 2.5 uM ), everolimus (1 uM ), sunitinib (1 uM ), and their combination for 24 h was analysed by confocal microscopy. Actin-based structures were revealed by rhodaminated phalloidin staining (red fluorescence). Localisation of focal adhesion points was obtained by immunofluorescent staining of p-paxillin (green fluorescence). Merged row images show overlapping of p-paxillin and actin signals. Moreover, all captures were shown in transmitted light. Scale bars, 10 um.

Dati da [ Br J Cancer , 2014 , 111(6), 1168-79 ]

Western blot analysis on total cell lysates from renal cancer cell lines treated with NVP-LDE225 at different concentrations. Densitometric measurements were normalised to b-actin and reported under western blot images.

Dati da [ Br J Cancer , 2014 , 111(6), 1168-79 ]

<p>RU-SKI 43 blocks Shh signaling. (a) RU-SKI 43 blocks Gli activation. NIH 3T3 cells were cotransfected with vectors encoding 8× Gli-binding site (GliBS)-Firefly luciferase (unless indicated otherwise), Renilla luciferase reporter (pRL-TK) and Shh. Confluent cells were treated with DMSO, 10 μM LDE225, 10 μM RU-SKI 43 or 10 μM C-2. The firefly luciferase (FL)/Renilla luciferase (RL) ratio in cell lysates was calculated and normalized to that measured in DMSO-treated samples; error bars represent mean ± s.d. (n = 2–3). </p>

Dati da [ Nat Chem Biol , 2013 , 9, 247-9 ]

Sellecks Sonidegib (NVP-LDE225, Erismodegib) È stato citato da 72 Pubblicazioni

Sonic hedgehog medulloblastomas are dependent on Netrin-1 for survival [ Nat Commun, 2025, 16(1):5137] PubMed: 40461501
The O-glycosyltransferase C1GALT1 promotes EWSR1::FLI1 expression and is a therapeutic target for Ewing sarcoma [ Nat Commun, 2025, 16(1):1267] PubMed: 39894896
Determination of the Minimum Cell-to-Cell Adhesion Time Using Optical Tweezers in Leukemia and Lymphoma Research [ Method Protocol, 2025, 8(3)59] PubMed: 40559447
Identification of a distal enhancer regulating hedgehog interacting protein gene in human lung epithelial cells [ EBioMedicine, 2024, 101:105026] PubMed: 38417378
Inhibition of primary cilia-hedgehog signaling axis triggers autophagic cell death and suppresses malignant progression of VHL wild-type ccRCC [ Cell Death Dis, 2024, 15(10):739] PubMed: 39389955
Hedgehog signalling is involved in acquired resistance to KRASG12C inhibitors in lung cancer cells [ Cell Death Dis, 2024, 15(1):56] PubMed: 38225225
Alterations of ceramide synthesis induce PD-L1 internalization and signaling to regulate tumor metastasis and immunotherapy response [ Cell Rep, 2024, 43(8):114532] PubMed: 39046874
Genome-wide CRISPR-Cas9 knockout screens identify DNMT1 as a druggable dependency in sonic hedgehog medulloblastoma [ Acta Neuropathol Commun, 2024, 12(1):125] PubMed: 39107797
Patient-derived rhabdomyosarcoma cells recapitulate the genetic and transcriptomic landscapes of primary tumors [ iScience, 2024, 27(10):110862] PubMed: 39319271
Multiplatform molecular profiling uncovers two subgroups of malignant peripheral nerve sheath tumors with distinct therapeutic vulnerabilities [ Nat Commun, 2023, 14(1):2696] PubMed: 37164978

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