In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile. * Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto. * Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)
Preparazione delle soluzioni stock
Attività biologica
Descrizione
SHP099 è un inibitore di SHP2 a piccola molecola altamente potente, selettivo e biodisponibile per via orale con un valore di IC50 di 0,071 μM e non mostra attività contro SHP1.
Target
SHP-2 (Cell-free assay)
0.07 μM
In vitro
SHP099 mostra l'inibizione della proliferazione cellulare (modello KYSE-520) con un IC50 di 1,4 μM. Sia nei panel della fosfatasi che della chinasi, non è evidente alcuna attività inibitoria biochimica, suggerendo che la serie aminopirazinica (SHP099) è piuttosto selettiva per SHP2. Inoltre, SHP099 mostra un'elevata solubilità (>0,5 mM in tampone a pH 6,8) e un'elevata permeabilità senza apparente efflusso nelle cellule Caco-2. SHP099 stabilizza SHP2 in una conformazione auto-inibita. SHP099 sopprime la segnalazione RAS-ERK per inibire la proliferazione delle cellule tumorali umane guidate da recettori tirosina-chinasici in vitro. SHP099 ha solo una modesta attività contro 5HT3 quando profilato contro un panel di farmacologia di sicurezza preclinica che rappresenta 49 bersagli comuni di reazioni avverse ai farmaci. SHP099 non mostra attività contro SHP1, l'omologo più vicino di SHP2 che condivide il 61% di identità della sequenza aminoacidica, supportando il suo alto grado di selettività del bersaglio. Inibisce p-ERK con un IC50 di ~0,25 μM nelle cellule MDA-MB-468 e KYSE520 dipendenti da SHP2, ma non nelle cellule A2058. Nessun effetto è osservato sui livelli di p-AKT nelle stesse cellule. SHP099 inibisce la segnalazione MAPK e la proliferazione nelle cellule dipendenti da RTK attraverso l'inibizione diretta on-target di SHP2.
In vivo
SHP099 mostra un'esposizione orale accettabile (5 mg/kg PO, 565 μM/h) e biodisponibilità (46% F). SHP099 è un inibitore di SHP2 potente, selettivo, altamente solubile, biodisponibile per via orale ed efficace che esibisce un'inibizione della via dose-dipendente e attività antitumorale in modelli di xenotrapianto. SHP099 somministrato per via orale mostra un'attività antitumorale dose-dipendente nel modello di xenotrapianto KYSE520 ed è ben tollerato.
KYSE-520 cells (30,000 cells/well) are grown in 96-well plate culture overnight and treated with SHP2 inhibitors at concentrations of 20, 6.6, 2.2, 0.74, 0.24, 0.08, and 0.027 μM for 2 h at 37 °C. Incubations are terminated by addition of 30 μL of lysis buffer supplied with the SureFire p-ERK assay kit.
Allosteric inhibitor of SHP2 enhances macrophage endocytosis and bacteria elimination by increasing caveolae activation and protects against bacterial sepsis
[ Pharmacol Res, 2024, 201:107096]
Pharmacological inhibition of the Src homology phosphatase 2 confers partial protection in a mouse model of alcohol-associated liver disease
[ Biomed Pharmacother, 2024, 175:116590]
Identification of therapeutic sensitivities in a spheroid drug combination screen of Neurofibromatosis Type I associated High Grade Gliomas
[ PLoS One, 2023, 18(2):e0277324]
Phosphorylation of SHP2 at Tyr62 Enables Acquired Resistance to SHP2 Allosteric Inhibitors in FLT3-ITD-Driven AML
[ Cancer Res, 2022, 82(11):2141-2155]
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