AZD6244 (Selumetinib)

N. catalogoS1008 Lotto:S100833

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Dati tecnici

Formula

C17H15BrClFN4O3
Peso molecolare 457.68 Numero CAS 606143-52-6
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 91 mg/mL (198.82 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) è un potente e altamente selettivo inibitore di MEK con IC50 di 14 nM per MEK1 e valore di Kd di 530 nM per MEK2. Inoltre, inibisce la fosforilazione di ERK1/2 con IC50 di 10 nM, senza inibizione di p38α, MKK6, EGFR, ErbB2, ERK2, B-Raf, ecc. Selumetinib sopprime la proliferazione cellulare, la migrazione e innesca l'apoptosi. Fase 3.
Target
MEK1
(Cell-free assay)		 MEK1
(Cell-free assay)		 MEK2
(Cell-free assay)
14 nM 99 nM(Kd) 530 nM(Kd)
In vitro

Selumetinib (AZD6244) non è competitivo con l'ATP e inattiva la fosforilazione di ERK1/2 con concentrazioni IC50 inferiori a 40 nM. Inoltre, inibisce la crescita delle cellule primarie di HCC attraverso l'inibizione della fosforilazione di ERK1/2 e p90RSK, accompagnata dall'aumento della scissione di caspasi-3 e caspasi-7 e della poli(ADP)ribosio polimerasi scissa. Questo composto ha pochi effetti sulle vie p38, c-Jun-NH2-chinasi, fosfatidilinositolo 3-chinasi e MEK5/ERK5. È sensibile alle mutazioni Raf nelle linee cellulari di carcinoma mammario e alle mutazioni Ras nelle linee cellulari di NSCLC.

In vivo

Selumetinib (AZD6244) inibisce significativamente la fosforilazione di ERK1/2 in xenotrapianti 2-1318, 5-1318, 26-1004 e 4-1318 e induce l'apoptosi nelle cellule primarie 2-1318 attivando la via delle caspasi. Potrebbe inibire la crescita tumorale negli xenotrapianti HT-29, che è un modello di tumore colorettale portatore di una mutazione B-Raf, a una dose di 100 mg/kg e l'inibizione della crescita tumorale di questo composto è migliore. Altrimenti, potrebbe inibire la crescita tumorale degli xenotrapianti di HCC, che è associata ad un aumento dell'apoptosi e ad una downregulation dei regolatori del ciclo cellulare, tra cui ciclina D1, Cdc-2, CDK2 e 4, ciclina B1 e c-Myc.

Caratteristiche Primo inibitore di MEK testato negli studi clinici di Fase II.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Saggio dell'attività della chinasi MEK

    Selumetinib (AZD6244) viene utilizzato per immunopreparare le molecole di MEK1. L'attività della chinasi MEK viene misurata come la capacità di MEK1 immuno-isolata di attivare ERK1 ricombinante in un saggio accoppiato utilizzando MBP come punto finale del saggio. L'MBP fosforilato viene risolto su un gel SDS-PAGE al 14% ed essiccato sotto vuoto prima dell'esposizione al film a raggi X.
Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    Primary HCC cell lines including 2-1318, 4-1318 and 26-1004 cells

  • Concentrazioni

    ~ 10 μM

  • Tempo di incubazione

    24 or 48 hours

  • Metodo

    Cells are seeded at a density of 2.0 × 104. After 48 hours incubation, the cells are rinsed twice with culture media. They are then treated with various concentrations of Selumetinib (AZD6244) for 24 or 48 hours. Cell viability is determined by the 3-(4,5-dimethylthiazol-2y1)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay. Cell proliferation is assayed using a bromodeoxyuridine kit.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    HCC xenografts in mice homozygous for the SCID (severe combined immunodeficiency) mutation

  • Dosaggi

    50 or 100mg/kg

  • Somministrazione

    Administered via p.o.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17237274/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20587667/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17332304/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17876044/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17699718/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22173548/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22641227/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18381570/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19915144/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18676837/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19910069/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21385921/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22037378/

Convalida del prodotto da parte del cliente

<p>Stimulation response of p37d-expressing cells. (c) Western blot of 5 min serum stimulated HEK-293 cells stably expressing p37d, p110d or control, with the presence of inhibitors as indicated at the top.</p>

Dati da [ Oncogene , 2012 , 31, 3277–3286 ]

<p>A,ERK phosphorylation in A375 expressing indicated ORFs following treatment with DMSO or 1 μM of PLX4720, RAF265, CI-1040 or AZD6244. B,ERK phosphorylation in A375 expressing indicated ORFs following treatment with DMSO, PLX4720 (1 μM) or PLX4720 in combination with CI-1040 or AZD6244 (all 1 μM).</p>

Dati da [ Nature , 2010 , 468, 968-972 ]

<p>Survival curves for isogenic cell line pairs and melanoma cultures treated with the indicated AZD6244 concentration for 72 h (relative to DMSO treated controls; mean6s.e.m., n55). PLX4032 resistant cells were grown with PLX4032. Dashed line, 50% cell killing.</p>

Dati da [ Nature , 2010 , 468, 973-977 ]

<p>A and B, clonogenic assays in 2 melanoma cell lines (YUVON and YUSIK) treated with NVPBEZ235 (BEZ) and AZD6244 (AZD) alone and in combination. Combinations were more effective in inhibiting colony formation at lower concentrations than either drug alone.</p>

Dati da [ Clin Cancer Res , 2010 , 16, 6029-6039 ]

Sellecks AZD6244 (Selumetinib) È stato citato da 737 Pubblicazioni

Spike-in enhanced phosphoproteomics uncovers synergistic signaling responses to MEK inhibition in colon cancer cells [ Nat Commun, 2025, 16(1):4884] PubMed: 40419504
A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
GCLM lactylation mediated by ACAT2 promotes ferroptosis resistance in KRASG12D-mutant cancer [ Cell Rep, 2025, 44(6):115774] PubMed: 40503938
Targeting LINC02320 prevents colorectal cancer growth via GRB7-dependent inhibition of MAPK signaling pathway [ Cell Mol Biol Lett, 2025, 30(1):86] PubMed: 40691533
Methylstat sensitizes ovarian cancer cells to PARP-inhibition by targeting the histone demethylases JMJD1B/C [ Cancer Gene Ther, 2025, 10.1038/s41417-025-00874-z] PubMed: 39915607
Fibroblasts Attenuate Anti-Tumor Drug Efficacy in Tumor Cells via Paracrine Interactions with Tumor Cells in 3D Plexiform Neurofibroma Cultures [ Cells, 2025, 14(16)1276] PubMed: 40862755
Basroparib overcomes acquired resistance to MEK inhibitors by inhibiting Wnt-mediated cancer stemness in KRAS-mutated colorectal cancer [ Biochem Pharmacol, 2025, 235:116842] PubMed: 40024348
Molecular Evidence Supporting MEK Inhibitor Therapy in NF1 Pseudarthrosis [ J Bone Joint Surg Am, 2025, 107(10):1098-1106] PubMed: 40168468
Oncogenic KRAS Mutations Confer a Unique Mechanotransduction Response to Peristalsis in Colorectal Cancer Cells [ Mol Cancer Res, 2025, 23(2):128-142] PubMed: 39485528
Secreted Cytokines From Inflammatory Macrophages Modulate Sex Differences in Valvular Interstitial Cells on Hydrogel Biomaterials [ J Biomed Mater Res A, 2025, 113(3):e37885] PubMed: 39995146

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