SAR131675

SAR131675 inibisce in modo dose-dipendente la proliferazione delle cellule linfatiche umane primarie, indotta dai ligandi di VEGFR-3 VEGFC e VEGFD, con una IC50 di circa 20 nM. Questo composto inibisce in modo dose-dipendente l'attività di rh-VEGFR-3–TK con una IC50 di 23 nM. Inibisce l'attività di VEGR-3–TK con un K_i di circa 12 nM. Inibisce l'attività di VEGFR-1–TK con una IC50 di > 3 μM e l'attività di VEGFR-2–TK con una IC50 di 235 nM. Inibisce l'autofosforilazione di VEGFR-1 con una IC50 di circa 1 μM e quella di VEGFR-2 con una IC50 di circa 280 nM. Inibisce moderatamente VEGFR-2 e ha un effetto molto scarso su VEGFR-1, mostrando una buona selettività per VEGFR-3. Inibisce la fosforilazione di VEGFR-2 indotta da VEGFA in modo dose-dipendente, con una IC50 di 239 nM. Inibisce potentemente la sopravvivenza delle cellule linfatiche indotta da VEGFC e VEGFD con IC50 di 14 nM e 17 nM, rispettivamente. Inibisce la sopravvivenza indotta da VEGFA con una IC50 di 664 nM. Inibisce significativamente e dose-dipendente la fosforilazione di Erk indotta da VEGFC, con una IC50 di circa 30 nM. [1]

Nell'angiogenesi embrionale utilizzando il modello del pesce zebra, SAR131675 compromette efficacemente la vasculogenesi embrionale. Questo composto a 100 mg/kg/die ha ridotto significativamente i livelli di VEGFR-3 e il contenuto di emoglobina di circa il 50%. Abroga efficacemente la linfangiogenesi e l'angiogenesi indotte in vivo da FGF2. Questa sostanza chimica a una dose di 300 mg/kg è in grado di inibire la segnalazione sia di VEGFR-2 che di VEGFR-3. Nello studio di prevenzione, il trattamento di 5 settimane con questo composto è ben tollerato e il numero di isole angiogeniche nel pancreas di topi trattati con SAR131675 è significativamente diminuito del 42%, rispetto al gruppo trattato con veicolo. Nello studio di intervento, la somministrazione orale giornaliera di questa sostanza chimica dalla settimana 10 alla settimana 12,5 provoca una significativa diminuzione del carico tumorale del 62%. Il trattamento con esso riduce significativamente il volume del tumore del 24% e del 50% a 30 mg/kg/die e 100 mg/kg/die, rispettivamente. [1]

• Saggio della tirosina chinasi

  Le piastre multipozzetto vengono pre-rivestite con un substrato polimerico sintetico poli-Glu-Tyr (poliGT 4:1). La reazione viene eseguita in presenza di tampone chinasi (10 ×: 50 mM tampone HEPES, pH 7,4, 20 mM MgCl₂, 0,1 mM MnCl₂ e 0,2 mM Na₃VO₄) integrato con ATP e dimetilsolfossido (DMSO) per il controllo positivo (C⁺) o SAR131675 (con un intervallo da 3 nM a 1.000 nM). L'ATP viene utilizzato a 30 μM per VEGFR-1 e VEGFR-3 e a 15 μM per VEGFR-2. Il poli-GT fosforilato viene sondato con un anticorpo monoclonale (mAb) specifico per la fosfotirosina coniugato a perossidasi di rafano (HRP; 1/30.000) e sviluppato al buio con il substrato cromogenico HRP (OPD). La reazione viene quindi interrotta con l'aggiunta di 100 μL di H₂SO₄ 1,25 M e l'assorbanza viene determinata utilizzando uno spettrofotometro Envision a 492 nm.

• Linee cellulari

  HEK cells

• Concentrazioni

  20 nM

• Tempo di incubazione

  30 minutes

• Metodo

  Cells were treated with various concentrations of SAR131675.

• Modelli animali

  BALB/c mice with 4T1 cells

• Dosaggi

  30 mg/kg/d, 100 mg/kg/d, and 300 mg/kg/d

• Somministrazione

  Oral