Avutometinib (Ro5126766, CH5126766)

N. catalogoS7170 Lotto:S717004

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Dati tecnici

Formula

C21H18FN5O5S
Peso molecolare 471.46 Numero CAS 946128-88-7
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 94 mg/mL (199.38 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5% DMSO 45% PEG 300 ddH2O

Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.

 1.000mg/ml (2.12mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 20 mg/ml clarified DMSO stock solution to 450 μL PEG 300, mix evenly to clarify it; then continue to add 500 μL ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Avutometinib(RO5126766,CH5126766,VS 6766, CKI-27, R-7304, RG-7304) è un doppio inibitore di RAF/MEK con IC50 di 8,2 nM, 19 nM, 56 nM e 160 nM per BRAF V600E, BRAF, CRAF e MEK1, rispettivamente. Fase 1.
Target
BRAF V600E
(cell-free assay)		 BRAF
(cell-free assay)		 CRAF
(cell-free assay)		 MEK1
(cell-free assay)
8.2 nM 19 nM 56 nM 160 nM
In vitro

Nelle cellule di cancro colorettale HCT116 mutate per KRAS, CH5126766 riduce significativamente i livelli di fosfo-MEK e fosfo-ERK. CH5126766 inibisce la chinasi RAF legandosi a MEK1 e fa sì che MEK diventi un inibitore dominante negativo di RAF. Nelle linee cellulari SK-MEL-28, SK-MEL-2, MIAPaCa-2, SW480, HCT116 e PC3, mutate per Raf o RAS, CH5126766 inibisce la crescita cellulare con IC50 di 65, 28, 40, 46 e 277 nM, rispettivamente. In due linee cellulari di melanoma con la mutazione BRAF V600E o NRAS, RO5126766 induce l'arresto del ciclo cellulare in G1 accompagnato da un'up-regulation dell'inibitore di CDK p27 e da una down-regulation della ciclinaD1.

In vivo

In un modello di xenotrapianto murino HCT116 (G13D KRAS), CH5126766 (25 mg/kg, p.o.) inibisce l'output di segnalazione di ERK più efficacemente di un inibitore MEK standard che induce la fosforilazione di MEK e ha una potente attività antitumorale. Negli xenotrapianti mutanti HCT116 (K-ras) e COLO205 (B-raf), CH5126766 (0,3 mg/kg) provoca diminuzioni significative dell'assorbimento di [18 F]FDG. Nel modello di xenotrapianto SK-MEL-2, RO5126766 sopprime anche la crescita tumorale.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Saggi enzimatici delle chinasi MEK e RAF

    Le attività inibitorie contro gli enzimi CRAF, BRAF o BRAF V600E sono misurate mediante la quantificazione della fosforilazione di MEK1 K97R inattivo [MEK1] da parte di proteine RAF ricombinanti [BRAF: B-RAF wt, BRAF V600E: B-RAF V600E o CRAF: Raf-1] con anticorpo Europium-anti-MEK1/2 (pSer218/222) e anticorpo SureLight allophycocyanine-anti-6his misurando la fluorescenza risolta nel tempo (TRF). L'inibizione di MEK1 è valutata mediante un saggio accoppiato con MEK1 attivo (MEK1 S218E/S222E) e ERK2 defosforilato inattivo (MAP chinasi 2/Erk 2). La fosforilazione di un substrato peptidico marcato con fluorescenza (FAM-Erktide, IPTTPITTTYFFFK-5FAM-COOH) da parte di ERK2 è quantificata utilizzando il kit IMAP FP Screening Express.
Saggio cellulare:

[3]
  • Linee cellulari

    SK-MEL-28, SK-MEL-2, MIAPaCa-2, SW480, A549, HCT15, HCT116, and PC3 cells

  • Concentrazioni

    ~10 μM

  • Tempo di incubazione

    72 h

  • Metodo

    The number of viable cells is determined using the Cell Counting Kit-8 assay according to the manufacturer's instructions. After the incubation of cells for 72 h with the indicated concentrations of various agents, kit reagent WST-8 is added to the medium and incubated for a further 4 h. The absorbance of samples (450 nm) is determined using a scanning multiwell spectrophotometer that serves as an ELISA reader. Cell numbers and viability are also measured using the ViaCount Assay according to the manufacturer's instructions.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    Female BALB-nu/nu mice bearing HCT116, Calu-6 or COLO205 tumors

  • Dosaggi

    ~25 mg/kg

  • Somministrazione

    p.o.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23667175/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24041012/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25422890/

Sellecks Avutometinib (Ro5126766, CH5126766) È stato citato da 21 Pubblicazioni

Anti-tumor efficacy of RAF/MEK inhibitor VS6766 in KRAS-mutated colorectal cancer cells [ Cancer Chemother Pharmacol, 2025, 95(1):78] PubMed: 40742567
Heterogeneity-driven phenotypic plasticity and treatment response in branched-organoid models of pancreatic ductal adenocarcinoma [ Nat Biomed Eng, 2024, 10.1038/s41551-024-01273-9] PubMed: 39658630
Concurrent SOS1 and MEK suppression inhibits signaling and growth of NF1-null melanoma [ Cell Rep Med, 2024, 5(11):101818] PubMed: 39488215
Neuronal differentiation drives the antitumor activity of mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibition in glioblastoma [ Neurooncol Adv, 2023, 5(1):vdad132] PubMed: 38130900
The Role of FRA1 and SUMOylation in Pancreatic Cancer [ mediaTUM, 2023, ] PubMed: None
Anatomic position determines oncogenic specificity in melanoma [ Nature, 2022, 604(7905):354-361] PubMed: 35355015
Strategies to inhibit FGFR4 V550L-driven rhabdomyosarcoma [ Br J Cancer, 2022, 10.1038/s41416-022-01973-6] PubMed: 36097178
AP1/Fra1 confers resistance to MAPK cascade inhibition in pancreatic cancer [ Cell Mol Life Sci, 2022, 80(1):12] PubMed: 36534167
Targeting Discoidin Domain Receptors DDR1 and DDR2 overcomes matrix-mediated tumor cell adaptation and tolerance to BRAF-targeted therapy in melanoma [ EMBO Mol Med, 2021, e11814] PubMed: 34957688
Inhibition of MEK pathway enhances the antitumor efficacy of chimeric antigen receptor T cells against neuroblastoma [ Cancer Sci, 2021, 112(10):4026-4036] PubMed: 34382720

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