RO4929097 (RG-4733)

N. catalogoS1575 Lotto:S157504

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Dati tecnici

Formula

C22H20F5N3O3
Peso molecolare 469.4 Numero CAS 847925-91-1
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 93 mg/mL (198.12 mM)
Ethanol 78 mg/mL (166.16 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione RO4929097 (RG-4733) è un inibitore della γ secretase con IC50 di 4 nM in un saggio senza cellule, che inibisce la processazione cellulare di Aβ40 e Notch con EC50 di 14 nM e 5 nM, rispettivamente. Fase 2.
Target
γ secretase
(Cell-free assay)		 Notch
(Cell-free assay)		 Aβ40
(Cell-free assay)
4 nM 5 nM 14 nM
In vitro RO4929097 diminuisce la quantità di peptidi Aβ secreti nel mezzo di coltura nelle cellule HEK293 con EC50 di 14 nM. Questo composto inibisce fortemente la processazione di Notch con EC50 di 5 nM nel saggio reporter basato su cellule Notch. La potenza di questa sostanza chimica nei saggi senza cellule e cellulari è nell'intervallo nanomolare basso con una selettività >100 volte osservata rispetto ad altre 75 proteine di vari tipi inclusi recettori, canali ionici ed enzimi (pannello CEREP). Dopo 5 giorni di trattamento, riduce la produzione di ICN nelle cellule umane NSCLC A549 inducendo un fenotipo di cellule tumorali appiattite e meno trasformate in coltura tissutale. Blocca la processazione di Notch nelle cellule di carcinoma polmonare non a piccole cellule umano e diminuisce l'espressione del gene bersaglio trascrizionale di Notch, Hes1. Il trattamento con questo composto rivela una diminuzione da due a tre volte nell'espressione dei geni bersaglio diretti di Notch, Hes1, Hey1 e Heyl in SUM149 e una diminuzione da 3,5 a otto volte nell'espressione nelle cellule SUM190. Inibisce modestamente la crescita delle cellule SUM149 in modo dose-dipendente. A una concentrazione di 1 μM di questa sostanza chimica, l'inibizione della crescita è del 20 % per SUM149 e del 10 % per le cellule SUM190, rispetto ai controlli trattati con veicolo. Diminuisce la produzione di citochine infiammatorie da parte dei linfociti T. Inoltre, con questo trattamento, si verifica uno spostamento a favore delle citochine TH2 rispetto alle TH1. Inoltre, la produzione di IL-6 indotta dall'attivazione delle cellule T sarebbe aumentata con questo composto. A seguito di questo trattamento, le linee cellulari di melanoma selezionate rivelano una downregulation dell'effettore a valle di NOTCH HES1. Si rileva una diminuzione della quantità di melanosfere formate a seguito di questo trattamento nelle linee cellulari di melanoma primario.
In vivo L'iniezione orale di 3-60 mg/kg di RO4929097 una o due volte al giorno a topi nudi portatori di xenotrapianti A549 NSCLC per 7, 14 o 21 giorni di un programma di 21 giorni si traduce in una significativa inibizione della crescita tumorale rispetto agli animali trattati con veicolo. I valori di inibizione della crescita tumorale variano dal 66% al 91%. Quando i topi vengono trattati con 60 mg/kg di questo composto due volte al giorno con il programma 7+/14-, il trattamento inizialmente provoca la regressione dei tumori A549 stabiliti. Alla fine del ciclo di 21 giorni (giorno 47), la prevenzione della crescita tumorale è ancora del 91% rispetto ai topi di controllo trattati con veicolo. L'inibizione della crescita tumorale rimane prolungata e sostenuta fino a 34 giorni dopo il trattamento (giorno 67). Il giorno 67, questi topi vengono ritrattati con la stessa dose di questa sostanza chimica per un secondo ciclo (7 giorni) fino al giorno 74. È importante sottolineare che gli effetti antitumorali sono mantenuti dopo il completamento della somministrazione. Questo composto porta a una ridotta espressione di geni associati all'angiogenesi nel modello di xenotrapianto A549. Al contrario, lo xenotrapianto H460a resistente a RO4929097 mostra pochi cambiamenti nell'espressione di questi geni, sottolineando il meccanismo d'azione anti-angiogenetico in vivo di questo agente. Per i tumori con sovraespressione di IL6 e IL8, non influisce più sull'angiogenesi o sull'infiltrazione dei fibroblasti associati al tumore.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[5]
  • Saggi di potenza in vitro

    Dopo l'uso di RO4929097, i peptidi Aβ vengono misurati mediante saggi ECL utilizzando una varietà di anticorpi anti-Aβ e un analizzatore Origen 1.5. L'mAb murino 4G8 si lega a un epitopo nel peptide Aβ (all'interno degli amminoacidi 18-21) che è immediatamente distale al sito di clivaggio dell'α-Secretase. L'mAb murino G2-10 si lega al C-terminale che è esposto dopo il clivaggio mediato dalla γ-Secretase per generare l'amminoacido 40 del peptide Aβ40. L'anticorpo di coniglio FCA3542 si lega al C-terminale che è esposto dopo il clivaggio mediato dalla γ-Secretase per generare l'amminoacido 42 del peptide Aβ42. L'mAb 4G8 è biotinilato con biotina-LC-sulfo-N-idrossisuccinimide-estere. Gli anticorpi G2-10 e FCA3542 sono rutenilati con estere di TAG-N-idrossisuccinimide. Aβ(x-40) è rilevato con 4G8 biotinilato e G2-10 rutenilato. Aβ(x-42) è rilevato con 4G8 biotinilato e FCA3542 rutenilato.
Saggio cellulare:[3]
  • Linee cellulari

    WM35 and WM98.1 cell lines

  • Concentrazioni

    10 μM

  • Tempo di incubazione

    DMSO

  • Metodo

    Primary melanoma cell lines, including WM35 and WM98.1, are seeded at 2.5 × 103 cells per well on a 12-well dish in triplicate. The day after (day 0), the medium is replaced, and DMSO or 10 μM RO4929097 is added and changed every 3-4 days. At the indicated time points, cells are fixed in 10% formalin solution and stored in PBS at 4 °C. At day 18-24, all the plates are stained with crystal violet. After color elution with 10% acetic acid, optical density is read at 590 nm.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    Female nude mice bearing Calu-6 cells

  • Dosaggi

    3 to 60 mg/kg

  • Somministrazione

    Oral administration

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19773430/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22547109/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21980408/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21315665/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10801983/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Dati da [ Stem Cells , 2014 , 32(1), 301-12 ]

Dati da [ Stem Cells , 2014 , 32(1), 301-12 ]

<p>Melanoma growth inhibition by the concomitant treatment with a TKI and the GSI inhibitor RO4929097. WM266-4, K457 and SK-Mel2 human metastatic melanoma cells were treated for four days in culture with a tyrosine kinase inhibitor (TKI at 20 mM), and the GSI RO4929097 (RO at 10 mM), either alone or in combination. All treatments significantly reduced cell growth except for RO4929097 on K457 cells. The highest level of inhibition was observed with TKI in combination with RO4929097. Growth was evaluated by the crystal violet staining.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, 2012 , Dr. Barbara Bedogni of Case Western Reserve University

(d,e) Effect of TUG1 overexpression on Nestin activity. Plasmid vectors expressing indicated genes were added to GSC-pE-Nes-222 treated with RO4929097. Phase-contrast and Nestin-EGFP images were shown in (d). Scale bars, 100 μm. (e) Intensity of Nestin-EGFP (left) and number of viable cells (right) compared with the DMSO control were quantified. Viable cells were assessed by trypan blue staining. *P<0.01, Kruskal–Wallis analysis. For all the experimental data, error bars indicate +s.d. (n=3).

Dati da [ , , Nat Commun, 2016, 7:13616 ]

Sellecks RO4929097 (RG-4733) È stato citato da 125 Pubblicazioni

Single-cell and spatial transcriptomics implicate a prognostic function of tertiary lymphoid structures in gastric cancer [ Nat Commun, 2025, 16(1):10435] PubMed: 41290589
A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
CD146 regulates the stemness and chemoresistance of hepatocellular carcinoma via JAG2-NOTCH signaling [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):150] PubMed: 40032820
Role of the Notch signaling pathway in porcine oocyte maturation [ Cell Commun Signal, 2025, 23(1):1] PubMed: 39748238
BMP, MEK, and WNT inhibition with NGN2 expression for rapid generation of hiPSC-derived neurons amenable to regional patterning [ Stem Cell Reports, 2025, 20(7):102539] PubMed: 40541177
Expression of genes involved in thyroid hormone action in human induced pluripotent stem cells during differentiation to insulin-producing cells: Effects of iopanoic acid on differentiation [ Mol Cell Endocrinol, 2025, 599:112490] PubMed: 39921130
Targeting endothelial PDGFR-β facilitates angiogenesis-associated bone formation through the PAK1/NICD axis [ J Cell Physiol, 2024, 10.1002/jcp.31291] PubMed: 38721633
Xenogenic Engraftment of Human-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Pancreatic Islet Cells in an Immunosuppressive Diabetic Göttingen Mini-Pig Model [ Cell Transplant, 2024, 33:9636897241288932] PubMed: 39401129
Novel Anti-B-cell Maturation Antigen Alpha-Amanitin Antibody-drug Conjugate HDP-101 Shows Superior Activity to Belantamab Mafodotin and Enhanced Efficacy in Deletion 17p Myeloma Models [ Res Sq, 2024, rs.3.rs-3843028] PubMed: 38260385
A precision oncology-focused deep learning framework for personalized selection of cancer therapy [ bioRxiv, 2024, 2024.12.12.628190] PubMed: 39763776

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