RMC-4550

RMC-4550 inibisce la SHP2 umana purificata, attivata a lunghezza intera con una IC50 di 1,55 nM, e ha una IC50 cellulare di 39 nM in cellule PC9 con una lettura pERK. Questo composto non ha attività inibitoria rilevabile fino a 10 µM contro il dominio catalitico di SHP2, un panel di 14 phosphatases proteiche aggiuntive e un panel di 468 chinasi proteiche. Presenta una clearance intrinseca in vitro da bassa a moderata tra le specie (3,6-24 µL/min/milione di cellule) negli epatociti, un'elevata permeabilità passiva (458 nm/s) e un rapporto di efflusso di 1[1].

RMC-4550 ha una biodisponibilità da moderata ad alta e un'emivita che consente la somministrazione orale una volta al giorno. Nel modello di xenotrapianto di cancro esofageo umano KYSE-520 guidato da EGFR, questo composto ha un'efficacia dose-dipendente coerente con la modulazione del bersaglio, valutata mediante l'inibizione di phospho-ERK nei tumori. È ben tollerato a dosi che hanno raggiunto un'efficacia massima e sostenuta in questo modello[1].

• Linee cellulari

  HEK-293 cells

• Concentrazioni

  --

• Tempo di incubazione

  1 h

• Metodo

  30,000 HEK-293 cells per well are plated in 96-well plates in Biotin-free RPMI supplemented with 0.1% fetal bovine serum, 0.02% bovine serum albumin. Cells are treated with serial 3-fold dilutions of RMC-4550 diluted in biotin-free media supplemented with 0.02% bovine serum albumin (final DMSO concentration equivalent to 0.1%) for one hour. For the final 5 minutes of drug treatment, cells are stimulated with 50 ng/mL EGF, lysed and subjected to ERK1/2 phosphorylation analysis.

• Modelli animali

  Female (6-8 week old) athymic nude mice implanted with NCI-H358 (Balb/c strain background) or MIA PaCa-2 (NCR nude strain background) tumor cells subcutaneously in the flank

• Dosaggi

  3-60 mg/kg

• Somministrazione

  PO