Ripretinib

DCC-2618 è un inibitore di tipo II a controllo switch di KIT, che arresta KIT in uno stato inattivo, indipendentemente dalle mutazioni attivanti, come KIT D816V. Nelle cellule CHO transitoriamente trasfettate con mutanti KIT sia singoli che doppi (primari/secondari), DCC-2618 inibisce robustamente i mutanti KIT dell'esone 17, dell'esone 9/13, dell'esone 9/14 e dell'esone 9/17, nonché i mutanti KIT dell'esone 11/17, incluse le mutazioni primarie o secondarie dell'esone 17 D816V, D816G, D820A, D820E, D820Y, N822K, N822Y, N822H e Y823D[1]. DCC-2618 inibisce la proliferazione e la sopravvivenza di varie linee cellulari mastocitarie umane (HMC-1, ROSA, MCPV-1) così come le cellule mastocitarie neoplastiche primarie ottenute da pazienti con mastocitosi sistemica avanzata (IC50 <1 µM). DCC-2618 diminuisce la crescita e la sopravvivenza degli eosinofili neoplastici primari ottenuti da pazienti con mastocitosi sistemica o leucemia eosinofilica, dei monociti leucemici ottenuti da pazienti con leucemia mielomonocitica cronica con o senza mastocitosi sistemica concomitante, e delle cellule blastiche ottenute da pazienti con leucemia mieloide acuta. Inoltre, DCC-2618 sopprime la proliferazione delle cellule endoteliali e può avere ulteriori effetti farmacologici sull'angiogenesi correlata alla mastocitosi sistemica. DCC-2618 downregola il rilascio di istamina mediato da IgE dai basofili e il rilascio di triptasi dai mastociti[2].

In vivo, la somministrazione di DCC-2618 a 50 mg/kg offre un ED90 per l'inibizione della fosforilazione di KIT nel modello di xenotrapianto GIST T1, corrispondente a una concentrazione EC90 di ~ 470 ng/mL. Quando somministrata due volte al giorno, questa dose orale si traduce in una stasi tumorale quasi completa. Questa dose di DCC-2618 produce regressioni tumorali in uno xenotrapianto derivato da paziente (PDX) GIST che esprime KIT esone 11 delW557K558/esone 17 Y823D, e anche in un modello di xenotrapianto di LAM con KIT esone 17 N822K[1]. Negli studi di xenotrapianto, DCC-2618 blocca la crescita tumorale guidata da KIT e PDGFRA, inclusi i mutanti di KIT esone 17 trovati nei modelli di GIST (Y823D), LAM (N822K) e mastocitosi (D816V)[3].

• Linee cellulari

  HMC-1.1, HMC-1.2, ROSA (KIT WT) and ROSA (KIT D816V) cells

• Concentrazioni

  0.5-5 μM

• Tempo di incubazione

  4 h

• Metodo

  For evaluation of KIT and BTK signaling, HMC-1.1, HMC-1.2, ROSA (KIT WT) and ROSA (KIT D816V) cells are incubated in control medium or in DCC-2618 (0.5–5 μM) for 4 h at 37°C. Western blotting is performed.

• Modelli animali

  xenograft models (mice)

• Dosaggi

  100 mg/kg/day or 25 mg/kg/day or 50 mg/kg BID

• Somministrazione

  oral