Raltegravir potassium

PFV IN portante la sostituzione S217H è 10 volte meno suscettibile a Raltegravir con IC50 di 900 nM. PFV IN mostra il 10% dell'attività WT ed è inibita da Raltegravir con una IC50 di 200 nM, indicando una diminuzione di circa due volte della suscettibilità all'inibitore del trasferimento del filamento di IN (INSTI) rispetto a WT IN. S217Q PFV IN è sensibile a Raltegravir quanto l'enzima WT. [1] Raltegravir è metabolizzato per glucuronidazione, non epaticamente. Raltegravir ha una potente attività in vitro contro l'HIV-1, con una concentrazione inibitoria del 95% di 31?0 nM, in colture cellulari linfoidi T umane. Raltegravir è anche attivo contro l'HIV-2 quando Raltegravir è testato in cellule CEMx174, con una IC95 di 6 nM. Il metabolismo di Raltegravir avviene principalmente tramite glucuronidazione. I farmaci che sono forti induttori dell'enzima di glucuronidazione, UGT1A1, riducono significativamente le concentrazioni di Raltegravir e non dovrebbero essere usati. Raltegravir esibisce deboli effetti inibitori sull'attività del citocromo P450 epatico. Raltegravir non induce l'espressione dell'RNA di CYP3A4 o l'attività della testosterone 6-β-idrossilasi dipendente da CYP3A4. [2] La permeabilità cellulare di Raltegravir è ridotta in presenza di magnesio e calcio. [3] Raltegravir e gli inibitori del trasferimento del filamento (INSTI) dell'Integrase (IN) dell'HIV-1 correlati bloccano efficacemente la replicazione virale. [4] Nelle linee cellulari T CD4+ linfoidi umane MT-4 e CEMx174 infettate acutamente, la replicazione del SIVmac251 è efficacemente inibita da Raltegravir, che mostra una EC90 nel range nanomolare basso. [5]

Raltegravir induce un miglioramento viro-immunologico di primati non umani con infezione progressiva da SIVmac251. Un primate non umano mostra un carico virale non rilevabile dopo la monoterapia con Raltegravir. [5]

• Linee cellulari

  Human MT-4 cells

• Concentrazioni

  0.0001-1 μM

• Tempo di incubazione

  5 days

• Metodo

  Human MT-4 cells are infected for 2 hours with the SIVmac251, HIV-1 (IIIB) and HIV-2 (CDC 77618) stocks at a multiplicity of infection of, approximately, 0.1. Cells are then washed three times in phosphate buffered saline, and suspended at 5 × 10⁵/mL in fresh culture medium (to primary cells 50 units/mL of IL-2 are added) in 96-well plates, in the presence or absence of a range of triplicate raltegravir concentrations (0.0001 μM -1 μM). Untreated infected and mock-infected controls are prepared too, in order to allow comparison of the data derived from the different treatments. Viral cytopathogeniciy in MT-4 cells is quantitated by the methyl tetrazolium (MTT) method (MT-4/MTT assay) when extensive cell death in control virus-infected cell cultures is detectable microscopically as lack of capacity to re-cluster. The capability of MT-4 cells to form clusters after infection. Briefly, clusters are disrupted by pipetting; and, after 2 hours of incubation at 37 ℃, the formation of new clusters is assessed by light microscopy (100 × magnification). Cell culture supernatants are collected for HIV-1 p24 and HIV-2/SIVmac251 p27 core antigen measurement by ELISA. In CEMx174-infected cell cultures, which show a propensity to form syncytia induced by the virus envelope glycoproteins, syncytia are counted, in blinded fashion, by light microscopy for each well at 5 days following infection.

• Modelli animali

  Indian Rhesus macaques

• Dosaggi

  50 mg/kg or 100 mg/kg

• Somministrazione

  Oral administration