Zelavespib (PU-H71)

N. catalogoS8039 Lotto:S803901

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Dati tecnici

Formula

C18 H21 I N6 O2 S
Peso molecolare 512.37 Numero CAS 873436-91-0
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (195.17 mM)
Ethanol 100 mg/mL (195.17 mM)
Water 34 mg/mL (66.35 mM)
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Zelavespib (PU-H71, NSC 750424) è un potente e selettivo inibitore di HSP90 con un IC50 di 51 nM. Questo composto è in Fase 1.
Target
HSP90
51 nM
In vitro Zelavespib (PU-H71) (1 μM) sopprime potentemente la crescita delle linee cellulari di carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) MDA-MB-468, MDA-MB-231 e HCC-1806 con IC50 di 65, 140 e 87 nM, rispettivamente. Uccide l'80%, il 65% e l'80% della popolazione iniziale di cellule MDA-MB-468, MDA-MB-231 e HCC-1806, rispettivamente. Questo composto (0,25–1 μM) induce una degradazione o inattivazione dose-dipendente delle molecole che guidano il tumore, inclusi EGFR, IGF1R, HER3, c-Kit, Raf-1 e Akt. Il trattamento per 24 h con 1 μM di PU-H71 aumenta la percentuale di cellule in fase G2-M di MDA-MB-468 al 69%, mediato dalla riduzione dell'espressione di CDK1 e Chk1. Induce l'apoptosi nel TNBC in parte mediante inattivazione e down-regolazione di Akt e Bcl-xL. Porta a una riduzione mediata dal proteasoma dei livelli di IRAK-1 e TBK1, con una riduzione approssimativa dell'84% e del 90% dell'attività NF-κB nelle cellule MDA-MB-231 trattate con 0,5 e 1 μM di PU-H71, rispettivamente. Contiene marcatamente l'invasione delle cellule MDA-MB-231, con una soppressione del 90% a 1 μM. A 2,5 μM, genera stress del reticolo endoplasmatico (ER) e attiva la risposta proteica non ripiegata (UPR) come evidenziato dallo splicing dell'mRNA di XBP1 (2,3 volte) e dall'up-regolazione dell'espressione proteica di Grp94 (3,7 volte), Grp78 (4,9 volte) e CHOP (48 volte) e dell'espressione dell'mRNA di ATF4 (1,8 volte). A 1 μM, induce la via mitocondriale dell'apoptosi nelle cellule HeLa, mediata dalla caspasi ma non dall'attivazione della calpaina. In risposta allo stress ER indotto da PU-H71, l'apoptosi viene innescata nelle cellule di melanoma, cervice, colon, fegato e polmone, ma non nei fibroblasti umani normali. È in grado di indurre l'apoptosi superando la resistenza conferita da Bcl-2. A 30 nM, riduce significativamente l'attività (60% di riduzione) e l'espressione di NOS2 negli astrociti stimolati da LI (1 μg/mL di LPS e 5 ng/mL di IFN γ) tramite l'inibizione dell'attivazione dell'elemento NF-κB. Mostra effetti simili sulle cellule microgliali come sugli astrociti, con 50 nM di PU-H71 necessari per ridurre significativamente il rilascio di nitriti dipendente da LPS.
In vivo S8039 somministrato a 75 mg/kg a.d. nel modello MDA-MB-231, induce una risposta completa del 100%, e i tumori vengono ridotti a tessuto cicatriziale dopo 37 giorni di trattamento, accompagnati da una riduzione di molte molecole proliferative e anti-apoptotiche, ovvero una diminuzione dell'80%, 95%, 99%, 80% e 65% in EGFR, HER3, Raf-1, Akt e p-Akt, rispettivamente. S8039 (75 mg/kg, 3 volte a settimana) induce un'inibizione del 96% della crescita tumorale, accompagnata da una riduzione del 60% della proliferazione delle cellule tumorali, un calo dell'85% dell'Akt attivato associato alla sopravvivenza e all'elevato potenziale invasivo, e un aumento di 6 volte dell'apoptosi.
Caratteristiche Inibitore selettivo di HSP90 a base purinica.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Saggio di legame a HSP90

    Le misurazioni vengono eseguite in micropiastre nere a 96 pozzetti. I lisati cellulari vengono preparati rompendo le membrane cellulari mediante congelamento a -70℃ e dissolvendo l'estratto cellulare in HFB [20 mM Hepes (K), pH 7.3, 50 mM KCl, 5 mM MgCl2, 20 mM Na2MoO4, 0.01% Nonidet P-40] con aggiunta di inibitori di proteasi e fosfatasi. Vengono registrate curve di saturazione in cui la geldanamicina marcata fluorescentemente (Cy3B-GM) (3 nM) viene trattata con quantità crescenti di lisati cellulari. La quantità di lisato che produce letture di polarizzazione (mP) corrispondenti al 90%-99% di ligando legato viene scelta per lo studio di competizione. Qui, ogni piastra a 96 pozzetti contiene 3 nM di Cy3B-GM, lisato cellulare (quantità come determinate e normalizzate al totale di Hsp90 come determinato mediante analisi Western blot utilizzando Hsp90 purificato da cellule HeLa come standard) e l'inibitore di Hsp90 testato in un volume finale di 100 μL. La piastra viene lasciata per 24 ore su uno shaker a 4 ℃, e vengono registrati i valori di polarizzazione di fluorescenza (FP) in mP. I valori di EC50 per Zelavespib (PU-H71) sono determinati come le concentrazioni del competitore a cui il 50% del Cy3B-GM viene spostato. Le misurazioni FP vengono eseguite su un lettore di micropiastre Analyst GT.
Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    Human triple-negative breast cancers cell line MDA-MB-231

  • Concentrazioni

    ~5μM

  • Tempo di incubazione

    3 days

  • Metodo

    Exponentially growing MDA-MB-231 cells are seeded into black 96-well microtiter plates and incubated in medium containing either vehicle control (DMSO) or Zelavespib (PU-H71) for the indicated time at 37 ℃. Plates containing 3 replicate wells per assay condition are seeded at a density of 8×103 cells for each cell line in 100 μL medium. After exposure of cells to this compound, plates are equilibrated to room temperature (20-25 ℃) for approximately 30 min, and 100 μL CellTiter-Glo reagent are added to each well. Plates are mixed for 2 min on an orbital shaker and then incubated for 15 min to 2 h at room temperature. The luminescence signal in each well is measured in an Analyst GT microplate reader.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    Human triple-negative breast cancers xenografts MDA-MB-231

  • Dosaggi

    75 mg/kg

  • Somministrazione

    i.p. on an alternate day schedule

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19416831/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23485394/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23123171/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Effects of low-level HSP90 inhibition (by ganetespib, 2-5 nM; PU-H71, 40-70 nM) or febrile-range temperature (39 ℃) on HSP70 and HSP90 protein levels in FANCA wild-type cells. High-level HSP90 inhibition (ganetespib, 25 nM; PU-H71, 300 nM) as well as proteotoxic proteasomal inhibition (MG132, 2.5 mM) induced the expression of HSP70. Constitutive (upper band: C) and inducible forms (lower band: I) of HSP70 are indicated. HSP90 levels are shown for comparison.

Dati da [ , , Cell, 2017, 168(5):856-866 ]

Sellecks Zelavespib (PU-H71) È stato citato da 18 Pubblicazioni

A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
In Vivo Visualization and Quantification of Brain Heat Shock Protein 90 with [11C]HSP990 in Healthy Aging and Neurodegeneration [ J Nucl Med, 2025, jnumed.124.268961] PubMed: 40306968
BCL2 drives castration resistance in castration-sensitive prostate cancer by orchestrating reciprocal crosstalk between oncogenic pathways [ Cell Rep, 2025, 44(6):115779] PubMed: 40448998
Radiosynthesis and Evaluation of [18F]FEHSP990 as Novel PET Tracer for Hsp90 PET Imaging [ J Labelled Comp Radiopharm, 2025, 68(4):e4144] PubMed: 40219580
Small molecule inhibitor targeting the Hsp70-Bim protein-protein interaction in estrogen receptor-positive breast cancer overcomes tamoxifen resistance [ Breast Cancer Res, 2024, 26(1):33] PubMed: 38409088
Epichaperome Inhibition by PU-H71-Mediated Targeting of HSP90 Sensitizes Glioblastoma Cells to Alkylator-Induced DNA Damage [ Cancers (Basel), 2024, 16(23)3934] PubMed: 39682123
High CD142 Level Marks Tumor-Promoting Fibroblasts with Targeting Potential in Colorectal Cancer [ Int J Mol Sci, 2023, 24(14)11585] PubMed: 37511344
Radiosynthesis and preclinical evaluation of [11C]SNX-ab as an Hsp90α,β isoform-selective PET probe for in vivo brain and tumour imaging [ EJNMMI Radiopharm Chem, 2023, 8(1):2] PubMed: 36715827
Development of a First-in-Class Small-Molecule Inhibitor of the C-Terminal Hsp90 Dimerization [ ACS Cent Sci, 2022, 8(5):636-655] PubMed: 35647282
BCL-xL inhibition potentiates cancer therapies by redirecting the outcome of p53 activation from senescence to apoptosis [ Cell Rep, 2022, 41(12):111826] PubMed: 36543138

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