PRT062607 (P505-15) HCl

N. catalogoS8032 Lotto:S803202

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Dati tecnici

Formula

C19H23N9O.HCl
Peso molecolare 429.91 Numero CAS 1370261-97-4
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 86 mg/mL (200.04 mM)
Water 86 mg/mL (200.04 mM)
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione PRT062607 (P505-15, BIIB057, PRT-2607) HCl è un nuovo inibitore di Syk altamente selettivo con IC50 di 1 nM in saggi senza cellule, >80 volte più selettivo per Syk rispetto a Fgr, PAK5, Lyn, FAK, Pyk2, FLT3, MLK1 e Zap70.
Target
Syk
(Cell-free assay)		 FGR
(Cell-free assay)		 MLK1
(Cell-free assay)		 PYK2
(Cell-free assay)		 YES
(Cell-free assay)		 Visualizza altro
1 nM 81 nM 88 nM 108 nM 123 nM
In vitro L'attività anti-SYK di PRT062607 (P505-15) è almeno 80 volte superiore alla sua affinità per altre chinasi. almeno 80 volte superiore alla sua affinità per altre chinasi. PRT062607 inibisce potentemente la segnalazione e l'attivazione delle cellule B mediate dal recettore dell'antigene delle cellule B (IC50 0,27 e 0,28 μM, rispettivamente) e la degranulazione dei basofili mediata dal recettore Fcε 1 (IC50 0,15 μM). PRT062607 inibisce la secrezione dipendente dal BCR delle chemochine CCL3 e CCL4 da parte delle cellule CLL, e la migrazione delle cellule leucemiche verso le chemochine di homing tissutale CXCL12, CXCL13, e sotto le cellule stromali. PRT062607 inibisce inoltre la fosforilazione di Syk e della chinasi regolata dal segnale extracellulare dopo il trigger del BCR.
In vivo La relazione farmacocinetica/farmacodinamica ha previsto che il 70% di soppressione di Syk è mantenuto nei topi per un periodo di 24 ore dopo una dose di 30 mg/kg. A 15 mg/kg, l'inibizione di Syk varia dal 7,5% (Cmin) al 78,4% (Cmax) con un'inibizione media del 67% in 24 ore. La somministrazione orale di PRT062607 ha prodotto un'attività antinfiammatoria dose-dipendente in due modelli roditori di artrite reumatoide. È stata osservata un'efficacia statisticamente significativa a concentrazioni che sopprimevano specificamente l'attività di Syk del 67%.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • saggio di trasferimento di energia per risonanza a fluorescenza (FRET)

    L'entità della fosforilazione del substrato da parte di Syk viene misurata in presenza di varie concentrazioni di PRT062607. L'attività di Syk viene determinata da un anticorpo fluorescente specifico per la tirosina fosforilata utilizzando l'aumento del FRET. Dodici concentrazioni vengono testate per la risposta alla dose. La specificità e la potenza dell'inibizione chinasica sono determinate mediante la valutazione di PRT062607 nel pannello Millipore KinaseProfiler di 270 saggi chinasici purificati indipendenti. Per la profilazione, PRT062607 viene testato in duplicato a due concentrazioni a una concentrazione fissa di ATP. Successivamente, le determinazioni dell'IC50 utilizzando i saggi radioattivi vengono effettuate a una concentrazione di ATP ottimizzata per ogni singola chinasi. Tutti i saggi enzimatici di incorporazione di ATP radioattivo vengono eseguiti presso Millipore.
Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    Syk-dependent BaF3 cell

  • Concentrazioni

    ~6 μM

  • Tempo di incubazione

    3 days

  • Metodo

    CellTiter Glo
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    Mouse Collagen Antibody-Induced Arthritis Model

  • Dosaggi

    5, 15, 30 mg/kg, b.i.d.

  • Somministrazione

    Oral

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22040680/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22362000/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Dectin-1 is involved in activation of NLRP3-inflammasome by Malassezia spp. IL-1b secretion from mature human mono-DCs incubated with Syk-inhibitors (piceatannol, R406 or P505), 1 h prior to exposure to medium, MSU, b-glucan, nigericin or live M. furfur (MOI = 10) was determined after 6 h by ELISA.

Dati da [ Exp Dermatol , 2014 , 23(12), 884-9 ]

Ptpn6fl/fl and Inpp5dfl/fl ALL cells carrying 4-OHT-inducible Cre (Cre) or an empty vector were pre-treated with PRT062607 (2.5 µmol/L) for 2 days. Deletion of Ptpn6 (i) or Inpp5d (j) was induced by addition of 4-OHT and relative changes of GFP1 cells were monitored by flow cytometry.

Dati da [ , , Nature, 2015, 521(7552): 357-61 ]

ALL cells were treated with vehicle, PRT (2.5 µmol/L), 3AC (7.5 µmol/L) alone, or pre-treated with PRT for 2 days, after which 3AC was added. Viability was monitored by flow cytometry.

Dati da [ , , Nature, 2015, 521(7552): 357-61 ]

B cells were stimulated by irradiated CD40L+ L cells. Left: Forward scatter vs. BrdU incorporation analysis (day 5) in the gated CD19+ CLL cells. The distribution of cells with high FSC (blasts, right quadrants) and proliferation (BrdU+, upper quadrants) are shown. Right panel: gated CD19+ CLL cells, stimulated by CD40L in the presence of DMSO or R406 (5 or 50μM). Blastogenesis (%) was calculated by subtracting unstimulated background: stimulated CLL cells [upper right (UR) + lower right (LR) quadrants] – unstimulated CLL cells [UR+LR]. Proliferation (%): stimulated CLL cells [upper left (UL) + upper right (UR)] quadrants)-unstimulated CLL cells [UL+UR]. Wilcoxon signed-rank test, n=10, P<0.006 for all comparisons in (D); no significant differences in (E) (n=10).

Dati da [ , , Haematologica, 2016, 101(2):e59-62. ]

Sellecks PRT062607 (P505-15) HCl È stato citato da 51 Pubblicazioni

Neuronal Reg3β/macrophage TNF-α-mediated positive feedback signaling contributes to pain chronicity in a rat model of CRPS-I [ Sci Adv, 2025, 11(31):eadu4270] PubMed: 40749060
Identification and structural characterization of small molecule inhibitors of PINK1 [ Sci Rep, 2024, 14(1):7739] PubMed: 38565869
TLR7/8 stress response drives histiocytosis in SLC29A3 disorders [ J Exp Med, 2023, 220(9)e20230054] PubMed: 37462944
Neuronal C-Reactive Protein/FcγRI Positive Feedback Proinflammatory Signaling Contributes to Nerve Injury Induced Neuropathic Pain [ Adv Sci (Weinh), 2023, 10(10):e2205397] PubMed: 36727833
Protease-activated receptors and glycoprotein VI cooperatively drive the platelet component in thromboelastography [ J Thromb Haemost, 2023, 21(8):2236-2247] PubMed: 37068592
YES1 Kinase Mediates the Membrane Removal of Rescued F508del-CFTR in Airway Cells by Promoting MAPK Pathway Activation via SHC1 [ Biomolecules, 2023, 13(6)949] PubMed: 37371529
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
Proteogenomics refines the molecular classification of chronic lymphocytic leukemia [ Nat Commun, 2022, 13(1):6226] PubMed: 36266272
Drug-microenvironment perturbations reveal resistance mechanisms and prognostic subgroups in CLL [ Mol Syst Biol, 2022, 18(8):e10855] PubMed: 35959629
Listeria toxin promotes phosphorylation of the inflammasome adaptor ASC through Lyn and Syk to exacerbate pathogen expansion [ Cell Rep, 2022, 38(8):110414] PubMed: 35196496

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