Bimiralisib (PQR309)

N. catalogoS8738 Lotto:S873801

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Dati tecnici

Formula

C₁₇H₂₀F₃N₇O₂

Peso molecolare

411.38

Numero CAS

1225037-39-7

Solubilità (25°C)*

In vitro

DMSO

6 mg/mL (14.58 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.	0.300mg/ml (0.73mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 6 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.	0.300mg/ml (0.73mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 6 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione

Bimiralisib (PQR309) è un nuovo inibitore duale di PI3K/mTOR penetrante nel cervello con attività antilinfoma in vitro e in vivo. Mostra un'eccellente selettività rispetto alle chinasi lipidiche correlate a PI3K, alle protein chinasi e a bersagli non correlati.

Target

PI3Kα (Cell-free assay)	PI3Kβ (Cell-free assay)	mTOR (Cell-free assay)	PI3Kγ (Cell-free assay)	PI3Kδ (Cell-free assay)
1.5 nM(Kd)	11 nM(Kd)	12 nM(Kd)	25 nM(Kd)	25 nM(Kd)

In vitro

Bimiralisib (PQR309) mostra attività in vitro con un valore mediano di IC50 di 233 nmol/L (IC95%, 174-324 nmol/L) nella maggior parte delle linee cellulari di linfoma testate (dosi crescenti, 72 ore). L'arresto della proliferazione è dovuto principalmente all'arresto del ciclo cellulare con un blocco in G1 piuttosto che all'apoptosi, limitata a solo 2/7 linee cellulari. È più attivo nelle linee cellulari di linfoma a cellule B (DLBCL, MCL, CLL e SMZL) che nell'ALCL derivata da cellule T. Questo composto inibisce la segnalazione PI3K/mTOR nelle linee cellulari di linfoma. Ha attività antilinfoma in vitro e in vivo come singolo agente e in combinazione.

In vivo

Bimiralisib (PQR309) è disponibile per via orale, attraversa la barriera emato-encefalica e ha mostrato parametri farmacocinetici favorevoli in topi, ratti e cani. Mostra una scarsa clearance quando esposto a microsomi epatici di ratto, cane e umani, con un turnover più rapido nei microsomi epatici di topo, dove il 40% del composto è stato eliminato entro 30 minuti. Nelle femmine di topo, le concentrazioni plasmatiche dipendevano dalla via di somministrazione del farmaco, con emivite di circa 13-36 minuti per la somministrazione orale rispetto a 9-10 minuti per la somministrazione endovenosa. Questo composto mostra un'eccellente biodisponibilità orale (>50%). Nei cani Beagle maschi, esposti a 10 mg/kg per via orale, sono state riscontrate concentrazioni plasmatiche massime del farmaco Cmax di 583 ng/mL (circa 1,5 μM) dopo 60-90 minuti e un'emivita di >7 ore, il che si traduce in livelli di farmaco di circa 0,38 μM (150 ng/mL) dopo 24 ore. La biodisponibilità orale nei cani Beagle maschi è stata stimata al 23%. Nel complesso, gli studi PK nei tre modelli (topo CD-1 femmina, ratti Sprague-Dawley femmina, cane Beagle maschio) mostrano un rapido assorbimento e una buona biodisponibilità orale. Dimostra efficienza nell'inibire la proliferazione nelle linee cellulari tumorali (cellule di cancro alla prostata PC3) e in un modello di xenotrapianto di ratto (modello di xenotrapianto PC3).

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:^{^[1]}	Linee cellulari lymphoma cell lines Concentrazioni 500 nmol/L Tempo di incubazione 72 h Metodo --
Studio sugli animali:^{^[2]}	Modelli animali female CD-1 mice, female Sprague-Dawley rats, and male Beagle dogs Dosaggi 5 mg/kg (i.v) or 10 mg/kg (oral) Somministrazione by either a single intravenous bolus or a single oral application

Riferimenti

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29066507/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28829592/

Sellecks Bimiralisib (PQR309) È stato citato da 5 Pubblicazioni

PQR309, a dual PI3K/mTOR inhibitor, synergizes with gemcitabine by impairing the GSK-3β and STAT3/HSP60 signaling pathways to treat nasopharyngeal carcinoma [ Cell Death Dis, 2024, 15(3):237]	PubMed: 38555280
Resistance to PI3κδ inhibitors in marginal zone lymphoma can be reverted by targeting the IL-6/PDGFRA axis [ Haematologica, 2022, 10.3324/haematol.2021.279957]	PubMed: 35484662
Functional impact and targetability of PI3KCA, GNAS, and PTEN mutations in a spindle cell rhabdomyosarcoma with MYOD1 L122R mutation [ Cold Spring Harb Mol Case Stud, 2022, 8(1)a006140]	PubMed: 35012940
Synergism between the phosphatidylinositol 3-kinase p110β isoform inhibitor AZD6482 and the mixed lineage kinase 3 inhibitor URMC-099 on the blockade of glioblastoma cell motility and focal adhesion formation [ Cancer Cell Int, 2021, 21(1):24]	PubMed: 33407478
PI3K/mTORC1/2 inhibitor PQR309 inhibits proliferation and induces apoptosis in human glioblastoma cells. [ Oncol Rep, 2020, 43(3):773-782]	PubMed: 32020210

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