PKI-402

N. catalogoS2739 Lotto:S273902

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Dati tecnici

Formula

C29H34N10O3
Peso molecolare 570.65 Numero CAS 1173204-81-3
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 0.5 mg/mL (0.87 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione PKI-402 è un potente inibitore duale pan-PI3K/mTOR che ha come bersaglio PI3Kα/β/γ/δ e mTOR con IC50 di 2 nM/7 nM/16 nM/14 nM e 3 nM, rispettivamente; questo composto è anche potente contro i mutanti E545K e H1047R di PI3Kα.
Target
PI3Kα
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)		 PI3Kβ
(Cell-free assay)		 PI3Kδ
(Cell-free assay)		 PI3Kγ
(Cell-free assay)
2 nM 3 nM 7 nM 14 nM 16 nM
In vitro Equivalente all'IC50 per PI3Kα wild-type, PKI-402 inibisce i mutanti E545K e H1047R di PI3Kα con IC50 di 3 nM. In un pannello di 236 chinasi proteiche umane, questo composto mostra attività inibitoria solo contro C-Raf e B-Raf con IC50 di 7 μM, e mostra scarsa attività contro tutte le altre chinasi con IC50 di > 10 μM. Inibisce la crescita di linee cellulari tumorali umane con IC50 di 6-349 nM. Coerentemente, questa sostanza chimica inibisce la fosforilazione delle proteine effettrici di PI3K e mTOR, in particolare Akt fosforilato (p-Akt) a T308 e S473 con IC50 di <10 nM e <30 nM, rispettivamente. Inibisce la fosforilazione sia di p70S6K che di 4EBP1 con IC50 di <10 nM. Questo inibitore blocca anche la fosforilazione di PRAS40 da parte di Akt a T246 con IC50 di <30 nM, e inibisce la fosforilazione di ENOS da parte di Akt a S1177 e di GSK3α/GSK3β a S9/S21 con IC50 di <10 nM. Nelle MDAMB-361, una linea tumorale mammaria con PI3K-α mutante (E545K) e livelli elevati del recettore Her2, il trattamento con questo composto induce la poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP) clivata, un marcatore di apoptosi. Meno del 10% delle cellule MDAMB-361 esposte a 0,3 μM (o superiore) per 24 ore rimangono vitali.
In vivo Una singola dose di PKI-402 (100 mg/kg) sopprime la fosforilazione di Akt (a T308) e induce la PARP clivata nei tumori MDA-MB-361. Nel tessuto normale (cuore e polmone), questo composto ha un effetto minimo sulla p-Akt, senza PARP clivata rilevabile. Coerentemente, questa sostanza chimica a 100 mg/kg (quotidianamente per 5 giorni, un ciclo) riduce il volume tumorale iniziale da 260 mm3 a 129 mm3 e previene la ricrescita tumorale per 70 giorni nelle MDA-MB-361. Inibisce significativamente la crescita dei tumori A549 in topi nudi a 25 mg/kg e 50 mg/kg. Questo composto a 100 mg/kg (quotidianamente per 5 giorni, un ciclo) provoca una significativa (P < 0,01) riduzione della crescita tumorale di U87MG.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Saggio in formato a polarizzazione di fluorescenza

    I saggi enzimatici sono eseguiti in formato a polarizzazione di fluorescenza (FP), adattati dal protocollo del kit di saggio Echelon K-1100 PI3K FP. Il tampone di reazione del saggio è 20 mM Hepes, pH 7,5, 2 mM MgCl2, 0,05% CHAPS e 0,01% βME. Il tampone STOP/rivelazione del saggio è 100 mM Hepes, pH 7,5, 4 mM EDTA, 0,05% CHAPS. I saggi FP vengono eseguiti in piastre Nunc a 384 pozzetti di polipropilene nero fluorurato. La reazione FP viene eseguita in 20 μL di tampone di reazione contenente 20 μM PIP2, 25 μM ATP e >4% di DMSO. La reazione viene condotta per 30 minuti a temperatura ambiente. La reazione viene interrotta con 20 μL di tampone STOP/rivelazione contenente 10 nM di sonda e 40 nM di GST-GRP. Le piastre di saggio vengono incubate per 2 ore e la polarizzazione di fluorescenza viene misurata in un lettore di piastre Perkin-Elmer Envision con filtri TAMRA-FP.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    MDA-MB-361, MDA-MB-468, T47D, MCF7, BT474, HT29, HCT116, DLD1, U87MG, H157, NCI-H460, A549, NCI-H1975, NCI-H1650, NCIH2170, KB, 786-0, A498, MIA-PaCa-2, and PC3

  • Concentrazioni

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~3 μM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    Cell growth inhibition is determined using the CellTiter 96 Aqueous nonradioactive cell proliferation assay. This homogeneous colorimetric method determined the number of viable cells in proliferation assays. The assay is carried out in 96-well format, with cell number numbers per well being adjusted on the basis of growth characteristics of the various cell lines used. Assay end point data are quantitated after 72 hours of this compound exposure using a Victor2 V (Wallac) model 1420 multilabel HTS counter.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    Female nude mice injected subcutaneously with MDA-361, U87MG, or A549 cells

  • Dosaggi

    ~100 mg/kg/day

  • Somministrazione

    Administered by i.v. route

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20371716/

Sellecks PKI-402 È stato citato da 6 Pubblicazioni

Stress granules affect the dual PI3K/mTOR inhibitor response by regulating the mitochondrial unfolded protein response [ Cancer Cell Int, 2024, 24(1):38] PubMed: 38238825
Venetoclax-Resistant MV4-11 Leukemic Cells Activate PI3K/AKT Pathway for Metabolic Reprogramming and Redox Adaptation for Survival [ Antioxidants (Basel), 2022, 11(3)461] PubMed: 35326111
Dual Inhibition of PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway in Leukemic Cell Lines Upregulates Long Non-Coding RNAs RNCR3, UCA1 and HULC [ Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2022, 10.36468/pharmaceutical-sciences.spl.584] PubMed: none
PI3K/mTOR Dual Inhibitor PF-04691502 Is a Schedule-Dependent Radiosensitizer for Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors [ Cells, 2021, 10(5)1261] PubMed: 34065268
Expression of HYOU1 via Reciprocal Crosstalk between NSCLC Cells and HUVECs Control Cancer Progression and Chemoresistance in Tumor Spheroids [ Mol Cells, 2021, 44(1):50-62] PubMed: 33455947
Phosphatidyl inositol 3-kinase (PI3K)-mTOR inhibitor PKI-402 inhibits breast cancer induced osteolysis [Yuan G Cancer Lett, 2019, 443:135-144] PubMed: 30540926

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