PIM447 (LGH447) Hydrochloride

N. catalogoS7985 Lotto:S798502

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Dati tecnici

Formula

C24H23F3N4O.HCl
Peso molecolare 476.92 Numero CAS 1210416-52-6
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (199.19 mM)
Ethanol 95 mg/mL (199.19 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione PIM447 (LGH447) Hydrochloride è un nuovo inibitore della pan-PIM chinasi con valori di Ki di 6 pM, 18 pM, 9 pM per PIM1, PIM2, PIM3 rispettivamente. Inibisce anche GSK3β, PKN1 e PKCτ, ma con una potenza significativamente inferiore con IC50 tra 1 e 5 μM (differenziale >105 volte rispetto al Ki su PIM). PIM447 induce l'apoptosi.
Target
Pim1
(Cell-free assay)		 Pim3
(Cell-free assay)		 Pim2
(Cell-free assay)
6 pM(Ki) 9 pM(Ki) 18 pM(Ki)
In vitro La selettività chinasica di PIM447 viene determinata per la prima volta in saggi biochimici per un panel di 68 diverse protein chinasi che includevano PIM2 e 9 chinasi lipidiche. In questo panel, solo PIM2 è significativamente inibita da PIM447 con una IC50 di <0,003 μM, il range di sensibilità più basso per il saggio. PIM447 inibisce anche GSK3β, PKN1 e PKCτ, ma con una potenza significativamente inferiore con IC50 tra 1 e 5 μM (differenziale >105 volte rispetto al Ki su PIM). La IC50 biochimica per tutte le altre chinasi testate in questo panel è >9 μM. In saggi cellulari di follow-up dell'inibizione di GSK3β, PIM447 è testato fino a 20 μM e non è attivo. PIM447 è citotossico per le cellule di mieloma a causa dell'interruzione del ciclo cellulare e dell'induzione dell'apoptosi mediata da una diminuzione dei livelli di fosfo-Bad (Ser112) e c-Myc e dall'inibizione della via mTORC1. PIM447 inibisce anche in vitro la formazione e il riassorbimento degli osteoclasti, downregola le molecole chiave coinvolte in questi processi e interrompe parzialmente l'anello di F-actina, aumentando l'attività e la mineralizzazione degli osteoblasti.
In vivo Si osserva una CL in vivo da bassa a moderata per PIM447 tra le specie, con valori di CL di 20, 28 e 8 mL/min/kg osservati rispettivamente in topo, ratto e cane. Il volume di distribuzione è costantemente grande tra le specie, con Vss di 5,3, 6,4 e 3,6 L/kg osservati rispettivamente in topo, ratto e cane. Inoltre, PIM447 mostra un'elevata biodisponibilità orale tra le specie, con l'84%, il 70% e il 71% osservati rispettivamente in topo, ratto e cane. La stabilità di PIM447 nel plasma umano è elevata, >90% dopo un'incubazione di 3 ore, e il legame alle proteine plasmatiche umane di PIM447 è del 95%. Con la combinazione di potente attività in vitro e CL da bassa a moderata, PIM447 dimostra una modulazione del target in vivo (pS6RP), attività antitumorale come singolo agente in un modello di xenotrapianto murino di AML KG-1 e proprietà simili a quelle dei farmaci adatte allo sviluppo. PIM447 riduce significativamente il carico tumorale e previene la perdita ossea associata al tumore in un modello murino disseminato di mieloma umano.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    KG-1 cells

  • Concentrazioni

    0.05, 0.5, and 5 μM

  • Tempo di incubazione

    2 h

  • Metodo

    Following treatment of KG-1 cells with PIM447 for 2 h at the indicated concentrations, cells are lysed in RIPA buffer. Protein concentration is determined using a BCA assay, and 50 μg of lysate is separated by SDS-PAGE using 10% bis-Tris gels. Proteins are transferred onto 0.2 μm nitrocellulose membrane, and pS6RP/total S6RP are detected. Following incubation with secondary antibodies, antibody binding is detected using ECL Advance.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    KG-1 AML xenograft mouse model 

  • Dosaggi

    30 or 100 mg/kg

  • Somministrazione

    oral administration

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26505898/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27440267/

Convalida del prodotto da parte del cliente

(H) MV4-11 cells were treated for 6 hours with or without 3 ng/ml BZM, 10 μM PF, or 3 μM PIM, as indicated, and analyzed.

Dati da [ , , Transl Oncol, 2018, 12(2):336-349 ]

Sellecks PIM447 (LGH447) Hydrochloride È stato citato da 21 Pubblicazioni

PIM1 drives lipid droplet accumulation to promote proliferation and survival in prostate cancer [ Oncogene, 2024, 43(6):406-419] PubMed: 38097734
PIM1 is a potential therapeutic target for the leukemogenic effects mediated by JAK/STAT pathway mutations in T-ALL/LBL [ NPJ Precis Oncol, 2024, 8(1):152] PubMed: 39033228
Inhibition of Pim kinases triggers a broad antiviral activity by affecting innate immunity and via the PI3K-Akt-mTOR axis the endolysosomal system [ Antiviral Res, 2024, 226:105891] PubMed: 38649071
The role of Pim-1 kinases in inflammatory signaling pathways [ Inflamm Res, 2024, 10.1007/s00011-024-01924-2] PubMed: 39079978
Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma [ Cell Rep, 2023, S2211-1247(23)00893-8] PubMed: 37552992
PIM1 phosphorylates ABI2 to enhance actin dynamics and promote tumor invasion [ J Cell Biol, 2023, 222(6)e202208136] PubMed: 37042842
Defining the Role of PIM in Regulating Cytoskeletal Dynamics and Tumor Cell Invasion in Hypoxia [ The University of Arizona., 2023, ] PubMed: None
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, canres.1023.2021] PubMed: 34625423
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, 81(23):6029-6043] PubMed: 34625423
PIM447 inhibits oncogenesis and potentiates cisplatin effects in hepatoblastoma [ J Pediatr Surg, 2021, S0022-3468(21)00173-1] PubMed: 33762119

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