PH-797804

N. catalogoS2726 Lotto:S272603

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Dati tecnici

Formula

C22H19BrF2N2O3
Peso molecolare 477.3 Numero CAS 586379-66-0
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 96 mg/mL (201.13 mM)
Ethanol 38 mg/mL (79.61 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione PH-797804 è un nuovo inibitore piridinonico di p38α con IC50 di 26 nM in un saggio senza cellule; 4 volte più selettivo rispetto a p38β e non inibisce JNK2. Fase 2.
Target
p38α
(Cell-free assay)		 p38β
(Cell-free assay)
26 nM 102 nM
In vitro Questo composto blocca la produzione di TNF-α indotta da LPS e l'attività della p38 chinasi nella linea cellulare monocitica umana U937, con IC50 comparabili di 5,9 nM e 1,1 nM. Non ha alcun effetto inibitorio sulla via JNK (fosforilazione di c-Jun) o sulla via ERK (fosforilazione di ERK) nelle cellule U937 a concentrazioni fino a 1 μM. Questa sostanza chimica inibisce la formazione di osteoclasti indotta da RANKL e M-CSF in modo concentrazione-dipendente, con IC50 di 3 nM in cellule primarie di midollo osseo di ratto. I valori di IC50 per questo composto contro i seguenti bersagli sono stati determinati essere maggiori di 200 μM (salvo specificato): CDK2, ERK2, IKK1, IKK2, IKKi, MAPKAP2, MAPKAP3, MKK7 (>100 μM), MNK, MSK (>164 μM), PRAK, RSK2 e TBK1, il che significa che l'attività di questa sostanza chimica è specifica.
In vivo La somministrazione orale di PH-797804 inibisce efficacemente le risposte infiammatorie acute indotte da endotossine somministrate sistemicamente sia nei ratti che nelle scimmie cynomolgus. Il trattamento con questo composto per 10 giorni dimostra una robusta attività anti-infiammatoria in modelli di malattie croniche, riducendo significativamente sia l'infiammazione articolare che la perdita ossea associata nell'artrite indotta da parete cellulare streptococcica nei ratti e nell'artrite indotta da collagene nei topi. L'analisi dose-risposta ha prodotto valori di ED50 di 0,07 mg/kg e 0,095 mg/kg nei ratti e nelle scimmie cynomolgus, rispettivamente. Inibisce l'attività di TNF-α, IL-6 e MK-2 indotta da LPS in modo dose- e concentrazione-dipendente in un modello di sfida con endotossina umana.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Saggio della chinasi P38

    Un metodo di saggio di cattura con resina viene utilizzato per determinare la fosforilazione del peptide del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFRP) o di GST-c-Jun da parte delle chinasi p38. Le miscele di reazione contengono 25 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM di acetato di magnesio, ATP (alla concentrazione indicata), da 0,05 a 0,3 μCi di [γ-33P]ATP, 0,8 mM di ditiotreitolo e 200 μM di EGFRP o 10 μM di GST-c-Jun per le reazioni della chinasi p38α. La reazione è iniziata con l'aggiunta di 25 nM di chinasi p38α per dare un volume finale di 50 μl. Le reazioni della chinasi p38α sono incubate a 25 °C per 30 minuti. In queste condizioni, la formazione del prodotto per entrambe le chinasi p38α è lineare nel tempo. La reazione viene interrotta e l'ATP [γ-33P] non reagito viene rimosso con l'aggiunta di 150 μl di resina a scambio ionico AG 1 × 8 in 900 mM di formiato di sodio, pH 3,0. Dopo essere state accuratamente miscelate, le soluzioni vengono lasciate riposare per 5 minuti. Un'aliquota di 50 μl del volume di testa contenente il substrato fosforilato viene rimossa dalla miscela e trasferita in una piastra a 96 pozzetti. Vengono aggiunti 150 μL di cocktail di scintillazione MicroScint-40 a ciascun pozzetto e le quantità di radioattività vengono quantificate utilizzando un contatore di scintillazione e luminescenza per micropiastre TopCount NXT.
Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    Rheumatoid arthritis synovial fibroblast(s)

  • Concentrazioni

    --

  • Tempo di incubazione

    --

  • Metodo

    Cell viability is evaluated using the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-) diphenyl tetrazolium bromide assay. Absorbance is measured on an ELISA plate reader with a test wavelength of 570 nm and a reference of 630 nm.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    LPS-induced chronic inflammation rat model

  • Dosaggi

    0.001-1 mg/kg

  • Somministrazione

    Oral gavage 4 hours before LPS administration

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19720877/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19496616/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Effect of MEK inhibitor PH-797804 in A549 cells. A549 cells were incubated with increasing concentrations of PH-797804 for 2 h. The cell lysates were harvested and phosphorylation of indicated proteins was determined by Western blotting.

, , Dr.Wang from Southern Medical Hospital

,

,

,

Sellecks PH-797804 È stato citato da 51 Pubblicazioni

First-in-class ultralong-target-residence-time p38α inhibitors as a mitosis-targeted therapy for colorectal cancer [ Nat Cancer, 2025, 6(2):259-277] PubMed: 39820127
O-GlcNAcylation of UBAP2L regulates stress granule formation and sunitinib resistance in clear cell renal cell carcinoma [ J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):273] PubMed: 41029457
Arylsulfatase B induces melanoma apoptosis by the ubiquitin ligase COP1 [ J Biol Chem, 2025, 301(8):110402] PubMed: 40562100
SARS-CoV-2 spike protein-ACE2 interaction increases carbohydrate sulfotransferases and reduces N-acetylgalactosamine-4-sulfatase by p38 MAPK [ Signal Transduct Target Ther, 2024, 9(1):39] PubMed: 38355690
Mitocurcumin utilizes oxidative stress to upregulate JNK/p38 signaling and overcomes Cytarabine resistance in acute myeloid leukemia [ Cell Signal, 2024, 114:111004] PubMed: 38048856
Homoharringtonine enhances cytarabine-induced apoptosis in acute myeloid leukaemia by regulating the p38 MAPK/H2AX/Mcl-1 axis [ BMC Cancer, 2024, 24(1):520] PubMed: 38658865
Coadaptation fostered by the SLIT2-ROBO1 axis facilitates liver metastasis of pancreatic ductal adenocarcinoma [ Nat Commun, 2023, 14(1):861] PubMed: 36792623
HUWE1 controls tristetraprolin proteasomal degradation by regulating its phosphorylation [ Elife, 2023, 12e83159] PubMed: 36961408
HUWE1 controls tristetraprolin proteasomal degradation by regulating its phosphorylation [ Cell Biology, 2023, 10.7554/eLife.83159] PubMed: None
Synthesis and Biological Activity of a VHL-Based PROTAC Specific for p38α [ Cancers (Basel), 2023, 15(3)611] PubMed: 36765568

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