PF-3758309

N. catalogoS7094 Lotto:S709404

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Dati tecnici

Formula

C25H30N8OS
Peso molecolare 490.62 Numero CAS 898044-15-0
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 98 mg/mL (199.74 mM)
Ethanol 98 mg/mL (199.74 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione PF-03758309 (PF-03758309) è un potente inibitore di pirrolopirazolo, competitivo con l'ATP, di PAK4 con un Kd di 2,7 nM. Questo composto è antiproliferativo e induce l'apoptosi in un modello tumorale HCT116.
Target
PAK1
(Cell-free assay)		 PAK6
(Cell-free assay)		 PAK5
(Cell-free assay)		 PAK4
(Cell-free assay)		 PAK3
(Cell-free assay)		 Visualizza altro
13.7 nM(Ki) 17.1 nM(Ki) 18.1 nM(Ki) 18.7 nM(Ki) 99 nM
In vitro

PF-3758309 è un potente (Kd = 2,7 nM), inibitore di PAK4 competitivo con l'ATP, con Ki di 18,7 nM. Nelle cellule, questo composto inibisce la fosforilazione del substrato di PAK4 GEF-H1 (IC50 = 1,3 nM) e la crescita indipendente dall'ancoraggio di un pannello di linee cellulari tumorali (IC50 = 4,7 nM). Inibisce anche l'accumulo endogeno di pGEF-H1 nelle cellule HCT116. Questa sostanza chimica inibisce potentemente la proliferazione cellulare (IC50 = 20 nM) e la crescita indipendente dall'ancoraggio (IC50 = 27 nM) delle cellule A549.

In vivo

PF-3758309 blocca la crescita di numerosi xenotrapianti di tumore umano, con un valore di EC50 plasmatico di 0,4 nM nel modello più sensibile. Questo composto è antiproliferativo e induce l'apoptosi in un modello tumorale HCT116.

Caratteristiche PF-3758309 è potente verso un'ampia gamma di linee cellulari tumorali di diversi tipi di tumore.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Saggio cellulare Fosfo-GEF-H1

    Le cellule TR-293-KDG sono costruite da cellule HEK293 stabilmente trasfettate con il dominio chinasico PAK4 inducibile dalla tetraciclina (aminoacidi 291-591) e GEFH1ΔDH con tag HA espresso costitutivamente (aminoacidi 210-921). Le cellule TR-293-KDG vengono incubate per 3 ore con PF-3758309, catturate su una piastra rivestita di anticorpi anti-HA, rilevate con un anticorpo anti-fosfo-S810-GEF-H1 e quantificate con un coniugato di anticorpi perossidasi di rafano-capra anti-coniglio.
Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    HEK293T, HCT116, and SKOV3 cells

  • Concentrazioni

    ~1 μM

  • Tempo di incubazione

    72 hours

  • Metodo

    A panel of cancer cell lines is used to test the potency of PF-3758309. On day 1, cells are plated on 384-well plates. Onday2, compounds are added to the cell culture. The cells are incubated with the compound for 3 days. On day 5, all media are aspirated from the wells. Dose-dependent effects of this compound on cell proliferation are quantified via the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, which is a homogeneous method of determining the number of viable cells in culture based on quantitation of the ATP present, an indicator of metabolically active cells. Proliferation data displayed for HEK293T, HCT116, and SKOV3 cells are measured using the Cyquant NF assay as specified by the manufacturer. Results for each drug are normalized to vehicle control and expressed as a percentage of maximum assay inhibition relative to Bleomycin. Error bars represent the SD from at least three experiments.
Studio sugli animali:

[1]
  • Modelli animali

    Xenograft tumors in nude mice

  • Dosaggi

    7.5-30 mg/kg BID

  • Somministrazione

    p.o.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20439741/

Convalida del prodotto da parte del cliente

(C) MEF lysates treated with 10 μM PF-3758309 and DMSO as control were loaded in a PhosTag gel. Phospho- and dephospho-proteins (PAK6 and 14-3-3γ) were visualized using anti-PAK6 or anti-pSer560 antibody and anti-14-3-3γ or anti-pSer58. Protein loading was controlled by western blot using anti-PAK6 and anti-14-3-3γ antibodies.

Dati da [ , , Front Mol Neurosci, 2017, 10:417 ]

Western blot analysis of phosphorylation of ERK, Akt and p38 in lysates from SH-SY5Y and IMR-32 cells treated with serial concentrations of PF-3758309 for 24 h. The phosphorylation of ERK decreased upon PF-3758309 treatment in both cell lines, but no obvious change in the phosphorylation of Akt was observed. The phosphorylation of p38 was increased in the IMR-32 cells treated with PF-3758309, but no obvious change was noted in SH-SY5Y cells.

Dati da [ , , Oncol Rep, 2017, 38(5):2705-2716 ]

Western blot analysis of phosphorylation of ERK, Akt and p38 in lysates from SH-SY5Y and IMR-32 cells treated with serial concentrations of PF-3758309 for 24 h. The phosphorylation of ERK decreased upon PF-3758309 treatment in both cell lines, but no obvious change in the phosphorylation of Akt was observed. The phosphorylation of p38 was increased in the IMR-32 cells treated with PF-3758309, but no obvious change was noted in SH-SY5Y cells.

Dati da [ , , ONCOLOGY REPORTS, 2017, 38: 2705-2716 ]

Sellecks PF-3758309 È stato citato da 31 Pubblicazioni

Phosphoproteomics identifies determinants of PAK inhibitor sensitivity in leukaemia cells [ Cell Commun Signal, 2025, 23(1):135] PubMed: 40082888
Systematic investigation of chemo-immunotherapy synergism to shift anti-PD-1 resistance in cancer [ Nat Commun, 2024, 15(1):3178] PubMed: 38609378
FBXO28 suppresses liver cancer invasion and metastasis by promoting PKA-dependent SNAI2 degradation [ Oncogene, 2023, 42(39):2878-2891] PubMed: 37596321
FBXO28 suppresses liver cancer invasion and metastasis by promoting PKA-dependent SNAI2 degradation [ Oncogene, 2023, 10.1038/s41388-023-02809-0] PubMed: 37596321
Mechanism by Which PF-3758309, a Pan Isoform Inhibitor of p21-Activated Kinases, Blocks Reactivation of HIV-1 Latency [ Biomolecules, 2023, 13(1)100] PubMed: 36671485
Microphysiological model of PIK3CA-driven vascular malformations reveals a role of dysregulated Rac1 and mTORC1/2 in lesion formation [ Sci Adv, 2023, 9(7):eade8939] PubMed: 36791204
Targeting P21-activated kinase suppresses proliferation and enhances chemosensitivity in T-cell lymphoblastic lymphoma [ Blood Sci, 2023, 5(4):249-257] PubMed: 37941919
PAK4 inhibition significantly potentiates Gemcitabine activity in PDAC cells via inhibition of Wnt/β-catenin, p-ERK/MAPK and p-AKT/PI3K pathways [ Biochem Biophys Rep, 2023, 35:101544] PubMed: 37720313
PAK4 inhibition significantly potentiates Gemcitabine activity in PDAC cells via inhibition of Wnt/β-catenin, p-ERK/MAPK and p-AKT/PI3K pathways [ Biochem Biophys Rep, 2023, 10.1016/j.bbrep.2023.101544] PubMed: 37720313
Selective multi-kinase inhibition sensitizes mesenchymal pancreatic cancer to immune checkpoint blockade by remodeling the tumor microenvironment [ Nat Cancer, 2022, 3(3):318-336] PubMed: 35122074

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