PF-04929113 (SNX-5422)

N. catalogoS2656 Lotto:S265602

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Dati tecnici

Formula

C25H30F3N5O4
Peso molecolare 521.53 Numero CAS 908115-27-5
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (191.74 mM)
Ethanol 3 mg/mL (5.75 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione PF-04929113 (SNX-5422) è un inibitore potente e selettivo di HSP90 con Kd di 41 nM. Questo composto induce la degradazione di Her-2 con IC50 di 37 nM ed è in Fase 1/2.
Target
HER2 HSP90
37 nM 41 nM(Kd)
In vitro PF-04929113 (SNX-5422) è un inibitore di Hsp90 a piccola molecola basato sullo scheletro 6,7-diidro-indazol-4-one, sviluppato da Serenex. Si converte in SNX-2122, che è la forma attiva dell'inibitore di Hsp90. Questo composto mostra potenti effetti sulla stabilità di Her-2 e causa un'attesa sovraregolazione di Hsp70. Mostra anche una potente attività antiproliferativa contro un'ampia gamma di tipi di cellule tumorali, ad esempio MCF-7 (IC50=16 nM), SW620 (IC50=19 nM), K562 (IC50=23 nM), SK-MEL-5 (IC50=25 nM) e A375 (IC50=51 nM).
In vivo PF-04929113 (SNX-5422) inibisce la crescita delle cellule MM umane in vivo, e l'analisi immunoistochimica mostra che inibisce significativamente p-ERK e p-Akt nei topi trattati. Nel frattempo, questo composto diminuisce significativamente la percentuale di cellule CD31+ e MVD, coerentemente con un effetto inibitorio sull'angiogenesi in vivo. Un'amministrazione di 50 mg/kg, somministrata 3 volte a settimana, ritarda significativamente la crescita tumorale di LNCaP resistente alla castrazione e prolunga la sopravvivenza specifica del cancro. L'analisi immunoistochimica indica un aumento dell'espressione di SP70 e una diminuzione dell'espressione di Ki67, Akt e AR dopo il trattamento. L'inibizione della progressione tumorale può derivare da una combinazione di diminuzione dei tassi proliferativi (ridotta espressione di Ki67 e Akt) o aumento dell'apoptosi (aumentata colorazione ApopTag).

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • Affinità per Hsp90

    L'Hsp90 dall'estratto di milza suina viene isolata mediante cattura di affinità su un mezzo di affinità purinico. Il mezzo caricato con Hsp90 viene quindi trattato con PF-04929113 (SNX-5422) a una data concentrazione, che va da 0,8 a 500 μM, e la quantità di Hsp90 liberata a ciascuna concentrazione viene determinata mediante saggio proteico di Bradford. I valori di IC50 risultanti vengono corretti per la concentrazione del ligando ATP e presentati come valori di Kd apparenti.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    MCF-7, SW620, K562, SK-MEL-5 and A375 cancer cell lines

  • Concentrazioni

    0-300 nM

  • Tempo di incubazione

    72 or 144 hours

  • Metodo

    All assays are done in 96-well plates. All cell lines are purchased from ATCC. Proliferation rates are measured by seeding cells into 96-well plates, followed by compound addition 24 h later. After addition of PF-04929113 (SNX-5422), cells are allowed to grow for either an additional 72 or 144 h depending on rate of growth. At harvest, media is removed and DNA content for individual wells is determined using CyQuant DNA dye. Levels of Hsp90 client proteins and phosphor-regulated proteins in A375 are measured by high content analysis (HCA) using an ArrayScan 4.5 instrument after 24 hours of treatment with this compound, followed by methanol fixation. After fixation in 4% PBS-buffered formalin and permeablization with 0.1% TX-100, cells are probed with anti-Her2, antiphospho-S6 (pS6), antipERK, and anti-Hsp70 primary antibodies, followed by TRITC or FITC conjugated secondary antibodies. Nuclei are also stained with Hoechst DNA binding dye. For each well, 250-500 individual nuclei are identified along with the average staining intensity for the client and phospho-proteins for each cell. Average client staining intensities are then calculated for each well.
Studio sugli animali:[2]
  • Modelli animali

    5 × 106 MM.1S cells are inoculated subcutaneously in the Fox Chase SCID mice (6-7 weeks old).

  • Dosaggi

    20 or 40 mg/kg

  • Somministrazione

    PF-04929113 is administered orally 3 times per week, total 3 weeks.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19552433/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18948577/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21349995/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Effect of SNX-2112 on E. histolytica morphology. Trophozoites were treated with 3 uM SNX-2112 for 48 h. (A) E. histolytica trophozoites treated with 0.5% DMSO. Arrow indicates live trophozoite. Magnification, x 10. (B) E. histolytica trophozoites treated with 3 uM SNX-2112. Treatment caused complete lysis of trophozoites (arrow). Magnification, x 10. Trophozoites were imaged under phase-contrast microscope.

Dati da [ Antimicrob Agents Chemother , 2014 , 58(7), 4138-44 ]

Dati da [ J Biol Chem , 2013 , 288(23), 16308-20 ]

8505C and CAL62 cells were treated with SNX5422 at 5 μM for 72 h, and the protein levels of hsp90, hsp70, Raf-1, GSK3b, and total and phospho-Akt were measured. All experiments were performed in triplicate. The blots are representative of independent experiments.

Dati da [ , , Endocrine, 2016, 51(2):274-82. ]

Sellecks PF-04929113 (SNX-5422) È stato citato da 4 Pubblicazioni

HSP90 Inhibitor, NVP-AUY922, Improves Myelination in Vitro and Supports the Maintenance of Myelinated Axons in Neuropathic Mice. [ ACS Chem Neurosci, 2019, 10(6):2890-2902] PubMed: 31017387
The heat shock protein 90 inhibitor SNX5422 has a synergistic activity with histone deacetylase inhibitors in induction of death of anaplastic thyroid carcinoma cells. [Kim SH, et al. Endocrine, 2016, 51(2):274-82] PubMed: 26219406
Hsp90 Inhibitors as New Leads to Target Parasitic Diarrheal Diseases. [Debnath A, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58(7):4138-44] PubMed: 24820073
Heat shock protein 90 functions to stabilize and activate the testis-specific serine/threonine kinases, a family of kinases essential for male fertility. [Jha KN J Biol Chem, 2013, 288(23):16308-20] PubMed: 23599433

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