PF-04691502

N. catalogoS2743 Lotto:S274350

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Dati tecnici

Formula

C22H27N5O4
Peso molecolare 425.48 Numero CAS 1013101-36-4
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 85 mg/mL (199.77 mM)
Ethanol 3 mg/mL (7.05 mM)
Water Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.

 0.600mg/ml (1.41mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 12 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
Clear solution
5% DMSO 95% Corn oil

Convalidato dai laboratori Selleck. Se sono necessarie modifiche a questa formulazione, contattare il nostro team di vendita per test personalizzati.

 0.600mg/ml (1.41mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 12 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione PF-04691502 (PF4691502) è un doppio inibitore ATP-competitivo di PI3K(α/β/δ/γ)/mTOR con un Ki di 1,8 nM/2,1 nM/1,6 nM/1,9 nM e 16 nM in saggi senza cellule, con scarsa attività contro Vps34, AKT, PDK1, p70S6K, MEK, ERK, p38 o JNK. Questo composto induce apoptosi. Fase 2.
Target
PI3Kδ
(Cell-free assay)		 PI3Kα
(Cell-free assay)		 PI3Kγ
(Cell-free assay)		 PI3Kβ
(Cell-free assay)		 P-Akt (S473)
(Cell-free assay)		 Visualizza altro
1.6 nM(Ki) 1.8 nM(Ki) 1.9 nM(Ki) 2.1 nM(Ki) 3.8 nM
In vitro

PF-04691502 inibisce potentemente la PI3K ricombinante di classe I e mTOR in saggi biochimici e sopprime la trasformazione di fibroblasti aviari mediata da PI3K γ, δ di tipo selvaggio o da PI3Kα mutante. Nelle linee cellulari tumorali mutate per PIK3CA e con PTEN deleto, questo composto riduce la fosforilazione di AKT T308 e AKT S473 (IC(50) di 7,5-47 nM e 3,8-20 nM, rispettivamente) e inibisce la proliferazione cellulare (IC(50) di 179-313 nM). Inibisce l'attività di mTORC1 nelle cellule, misurata da un saggio stimolato dai nutrienti indipendente da PI3K, con un IC(50) di 32 nM e inibisce l'attivazione degli effettori a valle di PI3K e mTOR, inclusi AKT, FKHRL1, PRAS40, p70S6K, 4EBP1 e S6RP. L'esposizione a breve termine a questa sostanza chimica inibisce prevalentemente PI3K, mentre l'inibizione di mTOR persiste per 24-48 ore. Questo composto induce un arresto del ciclo cellulare in G(1), concomitante con l'upregulation di p27 Kip1 e la riduzione di Rb.

In vivo

L'attività antitumorale di PF-04691502 è osservata in xenotrapianti di U87 (PTEN nullo), SKOV3 (mutazione PIK3CA) e carcinoma polmonare non a piccole cellule. Questo composto inibisce la crescita tumorale a 7 giorni del 72%. L'imaging FDG-PET ha rivelato che riduce drasticamente il metabolismo del glucosio. I biomarcatori tissutali dell'attività del pathway PI3K/mTOR, p-AKT (S473) e p-RPS6 (S240/244), sono anche drasticamente inibiti dopo il suo trattamento.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:

[1]
  • Saggio chinasi

    Il saggio di polarizzazione della fluorescenza per l'inibizione competitiva dell'ATP viene eseguito come segue: la soluzione di diluizione di mPI3Kα (90 nM) viene preparata in tampone di saggio fresco (50 mM Hepes pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM DTT, 0.05% CHAPS) e mantenuta su ghiaccio. La reazione enzimatica contiene 0,5 nM di PI3Kα di topo (complesso p110α/p85α purificato da cellule di insetto), 30 μM di PIP2, PF-04691502 (0, 1, 4 e 8 nM), 5 mM di MgCl2 e diluizioni seriali 2 volte di ATP (0–800 μM). Il dimetilsolfossido finale è del 2,5%. La reazione viene avviata con l'aggiunta di ATP e terminata dopo 30 minuti con 10 mM di EDTA. In una piastra di rilevamento, 15 µL di miscela rilevatore/sonda contenente 480 nM di dominio GST-Grp1PH e 12 nM di PIP3 fluorescente marcato con TAMRA in tampone di saggio vengono miscelati con 15 µL di miscela di reazione chinasica. La piastra viene agitata per 3 minuti e incubata per 35-40 minuti prima della lettura su un LJL Analyst HT.
Saggio cellulare:

[1]
  • Linee cellulari

    BT20, U87MG, and SKOV3 cells

  • Concentrazioni

    0-3 mM

  • Tempo di incubazione

    3 days

  • Metodo

    BT20, U87MG, and SKOV3 cells are plated at 3,000 cell/well in 96-well culture plates in growth medium with 10% FBS. Cells are incubated overnight and treated with DMSO (0.1% final) or serial diluted this compound for 3 days. Resazurin is added to 0.1 mg/mL. Plates are incubated at 37 °C in 5% CO2 for 3 hours. Fluorescence signals are read as emission at 590 nm after excitation at 530 nm. IC50 values are calculated by plotting fluorescence intensity to drug concentration in nonlinear curve
Studio sugli animali:

[2]
  • Modelli animali

    LSL-KrasG12D heterozygous mice (B6.129-Kras tm4Tyj) and Ptendel mice (c;129S4-Pten tm1Hwu/J), Orthotopic transplant of ovarian tumors

  • Dosaggi

    daily at either 7.5 or 10 mg/kg

  • Somministrazione

    Administered via oral gavage

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21750219/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21632463/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22684718/

Convalida del prodotto da parte del cliente

BMDMs from WT animals were treated with different concentrations of PI3K inhibitors (500 nmol/L PF4691502, PI-103, BKM120 and 25 μmol/L SF1126) followed by hypoxia for 4 hours for Western blots. These macrophages were either used for lysate preparation (nuclear extracts for HIFα or WCE for pAKT and AKT) and Western blot analysis.

Dati da [ Mol Cancer Res , 2014 , 12(10), 1520-31 ]

Western blotting analysis demonstrating p-Akt and PTEN levels in hepatoma cells. Cells were treated with the increasing concentrations of PF-04691502 for 24 h. The expression of Akt, p-Akt, and PTEN protein were assessed by western blotting analysis in HepG2 cells and Bel7402 cells. β-Actin was used as an internal standard.

Dati da [ Toxicol Lett , 2013 , 220(2), 150-6 ]

<p>After starved in serum-free medium for 24h,A549 cells incubated with the indicated concentrations of PF-04691502 for 3h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

(A) A375 and A2058 cells were treated with ubenimex (0.5 mg/mL and 1 mg/mL) and combined use of ubenimex (1 mg/mL) and Akt inhibitor for 48 h, and the death rate was then detected using flow cytometry. Cells that are in late apoptosis or already dead are both Annexin V-PE and 7-AAD positive (Q2), (B and C) Autophagic cell death and apopotosis-related cell death (both A375 and A2058), showed by Q2 were measured together by flow cytometry. *P<0.05 vs control and #P<0.05 vs only with ubenimex (1 mg/mL). Data are presented as the mean ± SD of three independent experiments. Ub: ubenimex.

Dati da [ , , Onco Targets Ther, 2018, 11:943-953 ]

Sellecks PF-04691502 È stato citato da 52 Pubblicazioni

ERK1-mediated GLYCTK2 phosphorylation promotes fructolysis to sustain glioblastoma survival under glucose deprivation [ Cell Death Discov, 2025, 11(1):266] PubMed: 40467571
Inhibitor PF-04691502 works as a senolytic to regulate cellular senescence [ Exp Gerontol, 2024, 186:112359] PubMed: 38184267
Zebrafish functional xenograft vasculature platform identifies PF-502 as a durable vasculature normalization drug [ iScience, 2023, 26(9):107734] PubMed: 37680473
Functional restoration of lysosomes and mitochondria through modulation of AKT activity ameliorates senescence [ Exp Gerontol, 2023, 173:112091] PubMed: 36657533
Glucose metabolic upregulation via phosphorylation of S6 ribosomal protein affects tumor progression in distal cholangiocarcinoma [ BMC Gastroenterol, 2023, 23(1):157] PubMed: 37193984
RNF43G659fs is an oncogenic colorectal cancer mutation and sensitizes tumor cells to PI3K/mTOR inhibition [ Nature Communications, 2022, 3181-2022)] PubMed: None
RNF43 G659fs is an oncogenic colorectal cancer mutation and sensitizes tumor cells to PI3K/mTOR inhibition [ Nat Commun, 2022, 13(1):3181] PubMed: 35676246
A novel PI3K inhibitor XH30 suppresses orthotopic glioblastoma and brain metastasis in mice models [ Acta Pharm Sin B, 2022, 12(2):774-786] PubMed: 35256946
Leveraging patient derived models of FGFR2 fusion positive intrahepatic cholangiocarcinoma to identify synergistic therapies [ NPJ Precis Oncol, 2022, 6(1):75] PubMed: 36274097
Identification of New Vulnerabilities in Conjunctival Melanoma Using Image-Based High Content Drug Screening [ Cancers (Basel), 2022, 14(6)1575] PubMed: 35326726

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