Pacritinib

N. catalogoS8057 Lotto:S805701

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Dati tecnici

Formula

C28H32N4O3
Peso molecolare 472.58 Numero CAS 937272-79-2
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 11 mg/mL (23.27 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Pacritinib è un inibitore potente e selettivo della Janus Kinase 2 (JAK2) e della Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3) con IC50s di 23 e 22 nM in saggi acellulari, rispettivamente. Fase 3.
Target
FLT3 (D835Y)
(Cell-free assay)		 JAK2 (V617F)
(Cell-free assay)		 FLT3
(Cell-free assay)		 JAK2
(Cell-free assay)		 TYK2
(Cell-free assay)		 Visualizza altro
6 nM 19 nM 22 nM 23 nM 50 nM
In vitro Pacritinib è un potente inibitore sia del JAK2 wild-type che del mutante JAK2V617F (IC50 = 19 nM) presente ad alte frequenze nei pazienti con MPD. Rispetto a JAK2, questo composto è due volte meno potente contro TYK2 (IC50 = 50 nM), 23 volte meno potente contro JAK3 (IC50 = 520 nM) e 56 volte meno potente contro JAK1 (IC50 = 1280 nM). Penetra efficacemente nelle cellule per modulare le vie di segnalazione a valle di JAK2, sia attivate da agonisti che da mutazioni. Questa sostanza chimica induce apoptosi, arresto del ciclo cellulare ed effetti antiproliferativi nelle cellule dipendenti da JAK2WT e JAK2V617F. Inibisce la proliferazione cellulare di Karpas 1106P e Ba/F3-JAK2V617F con IC50 di 348 e 160 nM, rispettivamente. Inibisce la crescita di colonie endogene derivate da progenitori eritroidi e mieloidi con IC50 di 63 e 53 nM, rispettivamente. SB1518 inibisce anche FLT3 e il suo mutante FLT3-D835Y (IC50 = 6 nM). Questo composto inibisce la fosforilazione di FLT3 e la segnalazione a valle di STAT, MAPK e PI3K nelle cellule con duplicazione in tandem interna (ITD) di FLT3, nelle cellule FLT3-wt e nelle cellule blasti primarie di AML. Il suo trattamento porta a una diminuzione dose-dipendente di pFLT3, pSTAT5, pERK1/2 e pAkt nelle cellule MV4-11 che ospitano FLT3-ITD con IC50 di 80, 40, 33 e 29 nM, rispettivamente. Il trattamento delle cellule blasti primarie di AML con questa sostanza chimica per 3 ore porta a una diminuzione dose-dipendente di pFLT3, pSTAT3 e pSTAT5 con un IC50 inferiore a 0,5 μM. Induce apoptosi, arresto del ciclo cellulare ed effetti anti-proliferativi nelle cellule mutanti di FLT3 e nelle cellule FLT3-wt. Inibisce la proliferazione cellulare delle cellule MV4-11 che ospitano FLT3-ITD e delle cellule blasti primarie di AML con IC50 di 47 nM e 0,19-1,3 μM, rispettivamente.
In vivo Pacritinib somministrato a 150 mg/kg p.o. q.d. a un modello di xenotrapianto dipendente da JAK2V617F, migliora significativamente i sintomi di splenomegalia ed epatomegalia, con il 60% di normalizzazione del peso della milza e il 92% di normalizzazione del peso del fegato ed è ben tollerato senza significativa perdita di peso o tossicità ematologiche, inclusa trombocitopenia e anemia. Questo composto induce un'inibizione dose-dipendente della crescita tumorale del modello di xenotrapianto SET-2 dipendente da JAK2V617F (40% per 75 mg/kg e 61% per 150 mg/kg). Questa sostanza chimica è efficace nei modelli di xenotrapianto MV4-11 portatori di FLT3-ITD. Trattata una volta al giorno per 21 giorni consecutivi, induce un'inibizione dose-dipendente della crescita tumorale (38% per 25 mg/kg, 92% per 50 mg/kg e 121% per 100 mg/kg). Una regressione completa è osservata in 3/10 e 8/8 topi per i gruppi di 50 e 100 mg/kg/giorno, rispettivamente.
Caratteristiche Inibitore duale di JAK2/FLT3 che è progredito agli studi clinici di Fase III per il trattamento della mielofibrosi.

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[1]
  • saggi di attività chinasica

    Tutti i saggi sono eseguiti in piastre per microtitolazione bianche a 384 pozzetti. I composti sono diluiti in serie di 4 volte in 8 passaggi, a partire da 10 μM. La miscela di reazione consiste in 25 μL di tampone di saggio (50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 mM Na3VO4, 5 mM β-glicerofosfato). Per i saggi FLT3, la reazione contiene 2,0 μg/mL di enzima FLT3, 5 μM di substrato poli(Glu,Tyr) e 4 μM di ATP. Per i saggi JAK1, la reazione contiene 2,5 μg/mL di enzima JAK1, 10 μM di substrato poli(Glu,Ala,Tyr) e 1,0 μM di ATP. Per i saggi JAK2, la reazione contiene 0,35 μg/mL di enzima JAK2, 10 μM di substrato poli(Glu,Ala,Tyr) e 0,15 μM di ATP. Per i saggi JAK3, la reazione contiene 3,5 μg/mL di enzima JAK3, 10 μM di substrato poli(Glu,Ala,Tyr) e 6,0 μM di ATP. Per i saggi TYK2, la reazione contiene 2,5 μg/mL di enzima TYK2, 10 μM di substrato poli(Glu,Ala,Tyr) e 0,15 μM di ATP. La reazione viene incubata a temperatura ambiente per 2 ore prima dell'aggiunta di 13 μL di reagente di rilevamento PKLight®. Dopo 10 minuti di incubazione, i segnali luminescenti vengono letti su un lettore di piastre multi-etichetta.
Saggio cellulare:[1]
  • Linee cellulari

    Karpas 1106P cells

  • Concentrazioni

    ~10 μM

  • Tempo di incubazione

    2 days

  • Metodo

    Cells are seeded at 30-50% confluency in 96-well plates and are treated with different concentrations of this compound (in triplicate) for 48 h. Cell viability is monitored using the CellTiter-Glo assay.
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    Human megakaryoblastic leukemia xenografts SET-2

  • Dosaggi

    150 mg/kg

  • Somministrazione

    oral gavage

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21691275/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22829080/

Convalida del prodotto da parte del cliente

Phosphorylation of the CSF-1R targets indicated was examined by immunoblotting

Dati da [ , , Clin Cancer Res, 2016, 22(24):6118-6128 ]

Sellecks Pacritinib È stato citato da 22 Pubblicazioni

Pharmacological evaluation of drug therapies in Aicardi-Goutières syndrome: insights from patient-derived neural stem cells [ Front Pharmacol, 2025, 16:1549183] PubMed: 40183101
Inhibition of JAK2/STAT3 by pacritinib synergizes with chemotherapy in esophageal carcinoma [ Toxicol In Vitro, 2025, S0887-2333(25)00050-5] PubMed: 40112935
Selective targeting of TBXT with DARPins identifies regulatory networks and therapeutic vulnerabilities in chordoma [ Sci Adv, 2025, 11(36):eadu2796] PubMed: 40901948
A living organoid biobank of patients with Crohn's disease reveals molecular subtypes for personalized therapeutics [ Cell Rep Med, 2024, 5(10):101748] PubMed: 39332415
Pacritinib inhibits proliferation of primary effusion lymphoma cells and production of viral interleukin-6 induced cytokines [ Sci Rep, 2024, 14(1):4125] PubMed: 38374336
Comprehensive profiling of clinical JAK inhibitors in myeloproliferative neoplasms [ Am J Hematol, 2023, 98(7):1029-1042] PubMed: 37203407
IRAK1 inhibition blocks the HIV-1 RNA mediated pro-inflammatory cytokine response from microglia [ J Gen Virol, 2023, 104(5)001858] PubMed: 37256770
TLR4 aggravates microglial pyroptosis by promoting DDX3X-mediated NLRP3 inflammasome activation via JAK2/STAT1 pathway after spinal cord injury [ Clin Transl Med, 2022, 12(6):e894] PubMed: 35692100
IRF7 expression correlates with HIV latency reversal upon specific blockade of immune activation [ Front Immunol, 2022, 13:1001068] PubMed: 36131914
Comprehensive drug response profiling and pan-omic analysis identified therapeutic candidates and prognostic biomarkers for Asian cholangiocarcinoma [ iScience, 2022, 25(10):105182] PubMed: 36248745

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