OTS964

OTS964 inibisce la crescita delle cellule TOPK-positive con bassi valori di IC50 [A549 (31 nM), LU-99 (7,6 nM), DU4475 (53 nM), MDAMB-231 (73 nM), T47D (72 nM), Daudi (25 nM), UM-UC-3 (32 nM), HCT-116 (33 nM), MKN1 (38 nM), MKN45 (39 nM), HepG2 (19 nM), MIAPaca-2 (30 nM) e 22Rv1 (50 nM)], mentre il suo effetto inibitorio sulla crescita contro le cellule tumorali HT29 TOPK-negative è significativamente più debole, con un IC50 di 290 nM. Sebbene questo composto riveli un certo effetto soppressivo sulle chinasi della famiglia Src, la risposta a questa sostanza chimica in queste cellule tumorali non è correlata con l'espressione delle chinasi della famiglia Src c-Src, Fyn e Lyn, supportando gli effetti inibitori della crescita di questo composto dipendenti da TOPK. L'imaging time lapse in cellule T47D mostra che il trattamento con questo agente induce difetti di citocinesi seguiti da apoptosi[1].

Sebbene la somministrazione del composto libero induca reazioni avverse ematopoietiche (leucocitopenia associata a trombocitosi), il farmaco somministrato in una formulazione liposomiale provoca efficacemente la regressione completa dei tumori trapiantati senza mostrare alcuna reazione avversa nei topi. L'inibizione dell'attività di TOPK con la formulazione liposomiale sopprime la crescita tumorale attraverso l'induzione di difetti di citocinesi e la successiva apoptosi. Sebbene la somministrazione orale di questo composto causi una certa tossicità ematopoietica, si tratta di un effetto transitorio. Il recupero spontaneo dalla leucocitopenia si verifica e l'efficacia antitumorale del farmaco orale è simile a quella della formulazione liposomiale, l'amministrazione orale del farmaco potrebbe rivelarsi più pratica[1].

• Linee cellulari

  A549 cells, LU-99 cells, DU4475 cells, MDA-MB-231 cells, T47D cells, Daudi cells, UM-UC-3 cells, HCT-116 cells, MKN1 cells, MKN45 cells, HepG2 cells, MIAPaca-2 cells, 22Rv1 cells and HT29 cells

• Concentrazioni

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• Tempo di incubazione

  72 h

• Metodo

  Cells (100 μl) are plated in 96-well plates at a certain density. The cells are allowed to adhere overnight before exposure to compounds for 72 hours at 37°C. Plates are read with a spectrophotometer at a wavelength of 450 nm. All assays are carried out in triplicate. After measuring IC50 values, we calculates the z scores to produce P values. After log transformation (base 10) of IC50 values (nM), the mean and SD are calculated for the log values of the IC50 for the 13 TOPK-positive cell lines.

• Modelli animali

  BALB/cSLC-nu/nu mice

• Dosaggi

  40 mg/kg

• Somministrazione

  i.v.