Oprozomib

N. catalogoS7049 Lotto:S704901

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Dati tecnici

Formula

C25H32N4O7S
Peso molecolare 532.61 Numero CAS 935888-69-0
Solubilità (25°C)* In vitro DMSO 107 mg/mL (200.89 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione Oprozomib è un inibitore biodisponibile per via orale per l'attività CT-L del 20S proteasome β5/LMP7 con IC50 di 36 nM/82 nM. Fase 1/2.
Target
20S proteasome β5 20S proteasome LMP7
36 nM 82 nM
In vitro L'attività anti-MM di Oprozomib è associata all'attivazione di caspasi-8, caspasi-9, caspasi-3 e PARP, nonché all'inibizione della migrazione delle cellule MM e dell'angiogenesi.
In vivo Oprozomib ha dimostrato una biodisponibilità assoluta fino al 39% nei roditori e nei cani. È ben tollerato con somministrazione orale ripetuta a dosi che determinano un'inibizione del proteasome >80% nella maggior parte dei tessuti e ha indotto una risposta antitumorale in diversi modelli di xenotrapianto tumorale umano e modelli singenici murini .

Protocollo (da riferimento)

Saggio della chinasi:[3]
  • Saggio di legame al sito attivo basato su ELISA

    I campioni (cellule lisate o omogenati tissutali) vengono trattati per 1 h a temperatura ambiente con la sonda biotinilata del sito attivo PR-584 (5-15 μM). I campioni vengono denaturati mediante aggiunta di SDS (0,9% finale) e riscaldamento a 100 °C per 5 min. I campioni denaturati vengono trasferiti su una piastra filtrante a 96 o 384 pozzetti, miscelati con microsfere di streptavidina-sepharose (2,5-5 μL di microsfere impaccate/pozzetto) e incubati per 1 h a temperatura ambiente su un agitatore per piastre. Le microsfere vengono lavate 5 volte con 100-200 μL/pozzetto di tampone ELISA (PBS, 1% albumina di siero bovino, 0,1% Tween-20) mediante filtrazione sotto vuoto. Le microsfere vengono incubate una notte a 4 °C su un agitatore per piastre con i seguenti anticorpi che riconoscono le sei subunità catalitiche diluite in tampone ELISA: β5, β1 e β2 diluiti 1:3000, LMP7 e LMP2 diluiti 1:5000 e MECL-1 diluito 1:1000. Le microsfere vengono lavate 5 volte con 100-200 μL/pozzetto di tampone ELISA e incubate con anticorpo secondario coniugato con HRP diluito 1:5000 in tampone ELISA e incubate 2 h a temperatura ambiente su un agitatore per piastre. Le microsfere vengono lavate 5 volte con 100-200 μL/pozzetto di tampone ELISA e sviluppate per il segnale di chemiluminescenza utilizzando il substrato Supersignal ELISA pico seguendo le istruzioni del produttore. La luminescenza viene misurata su un lettore di piastre e convertita in ng di proteasome o μg/ml di lisato mediante confronto con curve standard di 20S proteasome o lisato cellulare non trattato. Per gli studi sugli inibitori del proteasome, i valori di legame della sonda al sito attivo sono espressi come percentuale di legame rispetto alle cellule trattate con DMSO.
Saggio cellulare:[2]
  • Linee cellulari

    MM.1S, MM.1R, RPMI-8226, KMS12, INA-6, OPM-2, Dox-40

  • Concentrazioni

    ~1 μM

  • Tempo di incubazione

    48 h

  • Metodo

    MTT assay
Studio sugli animali:[1]
  • Modelli animali

    Non-Hodgkin’s lymphoma cell line RL xenograft, colorectal tumor cell line CT-26 xenograft

  • Dosaggi

    30 mg/kg, twice weekly on days 1 and 2

  • Somministrazione

    p.o.

Riferimenti

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19348473/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20805366/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19525961/

Convalida del prodotto da parte del cliente

The oprozomib-mediated inhibition of 20S proteasome activity exhibits slow-binding kinetics. (A) The effect of varying concentrations of oprozomib on the relative fluorescence increase due to the 20S proteasome-catalyzed hydrolysis of Suc-LLVY-AMC. Otherwise experimental conditions and comments are as in Fig. 3A above. (B) Plot of the pseudo-first order rate constant kobs calculated from curve fitting of progress curves to an equation describing slow-binding kinetics vs. the oprozomib concentration for the oprozomib-mediated inhibition of 20S proteasome activity. The solid straight line was linear-least squares calculated and yielded an apparent second order rate constant kon of (3.8 ± 0.2) × 103 M−1·s−1 from the slope. The calculated intercept was zero within its SE, consistent with slow-binding irreversible inhibition.

Dati da [ , , Archives of Biochemistry and Biophysics, 2018, 639:52-58 ]

Sellecks Oprozomib È stato citato da 21 Pubblicazioni

Dual inhibition of HSF1 and DYRK2 impedes cancer progression [ Biosci Rep, 2023, 43(1)BSR20222102] PubMed: 36622366
Proteasome inhibition as a therapeutic target for the fungal pathogen Cryptococcus neoformans [ Microbiol Spectr, 2023, 11(5):e0190423] PubMed: 37750732
Proteasome inhibition as a therapeutic target for the fungal pathogen Cryptococcus neoformans [ Microbiol Spectr, 2023, 10.1128/spectrum.01904-23] PubMed: 37750732
Mechanism of action of hepatitis B virus S antigen transport-inhibiting oligonucleotide polymer, STOPS, molecules [ Mol Ther Nucleic Acids, 2022, 27:335-348] PubMed: 35024245
Oral Proteasomal Inhibitors Ixazomib, Oprozomib, and Delanzomib Upregulate the Function of Organic Anion Transporter 3 (OAT3): Implications in OAT3-Mediated Drug-Drug Interactions [ Pharmaceutics, 2021, 13(3)314] PubMed: 33670955
Crosstalk between HSPA5 arginylation and sequential ubiquitination leads to AKT degradation through autophagy flux. [ Autophagy, 2020, 10.1080/15548627.2020.1740529] PubMed: 32164484
A Patient-Derived Cell Atlas Informs Precision Targeting of Glioblastoma [ Cell Rep, 2020, 32(2):107897] PubMed: 32668248
Proteasome inhibitors and Smac mimetics cooperate to induce cell death in Diffuse Large B-cell Lymphoma by stabilizing NOXA and triggering mitochondrial apoptosis. [ Int J Cancer, 2020, 10.1002/ijc.32976] PubMed: 32170726
Prolonged unfolded protein reaction is involved in the induction of chronic myeloid leukemia cell death upon oprozomib treatment [ Cancer Sci, 2020, 112(1):133-143] PubMed: 33067904
Charge transfer reaction mechanisms of epoxyketone and boronated peptides at glassy carbon and boron doped diamond electrodes [ J Electroanal Chem (Lausanne), 2020, 878:114733] PubMed: 33020701

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