NVP-CGM097

N. catalogoS7875 Lotto:S787501

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Dati tecnici

Formula

C₃₈H₄₇ClN₄O₄

Peso molecolare

659.26

Numero CAS

1313363-54-0

Solubilità (25°C)*

In vitro

DMSO

65 mg/mL (98.59 mM)

Ethanol

65 mg/mL (98.59 mM)

Water

Insoluble

In vivo (Aggiungere i solventi al prodotto singolarmente e in ordine.)

Homogeneous suspension

CMC-NA

≥5mg/ml

Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

* <1 mg/ml significa leggermente solubile o insolubile.
* Si prega di notare che Selleck testa la solubilità di tutti i composti internamente e la solubilità effettiva può differire leggermente dai valori pubblicati. Ciò è normale ed è dovuto a leggere variazioni da lotto a lotto.
* Spedizione a temperatura ambiente (I test di stabilità mostrano che questo prodotto può essere spedito senza alcuna misura di raffreddamento.)

Preparazione delle soluzioni stock

Attività biologica

Descrizione

NVP-CGM097 è un inibitore di MDM2 altamente potente e selettivo con un valore di Ki di 1,3 nM per hMDM2 nel saggio TR-FRET. Si lega al sito di legame di p53 della proteina Mdm2, interrompendo l'interazione tra entrambe le proteine, portando all'attivazione della via di p53.

Target

MDM2
(Cell-free assay)

1.7 nM

In vitro

Il legame di NVP-CGM097 a MDM2 è specie-dipendente. È stato dimostrato essere selettivo per l'interazione p53:MDM2 rispetto all'interazione p53:MDM4 (selettività 1176 volte superiore) e all'interazione Ras:Raf (selettività 3000 volte superiore). Inoltre, questo composto non ha mostrato alcuna attività significativa contro le interazioni proteina-proteina Bcl-2:Bak, Bcl-2:Bad, Mcl-1:Bak, Mcl-1:NOXA, XIAP:BIR3 e c-IAP:BIR3. È stato in grado di ridistribuire significativamente la p53 wild-type nel nucleo cellulare con una IC50 di 0,224 μM, dimostrando la sua capacità di inibire l'interazione p53:MDM2 nelle cellule viventi. Il trattamento con questo composto porta alla traslocazione nucleare di p53 che si traduce in inibizione della crescita cellulare in modo dipendente da p53.

In vivo

Dopo somministrazione endovenosa, la clearance sanguigna totale (CL) di NVP-CGM097 è stata di 5 mL/min/kg per il topo, 7 mL/min/kg per il ratto, 3 mL/min/kg per il cane e 4 mL/min/kg per la scimmia. Sulla base dei rispettivi flussi sanguigni epatici, questo composto ha mostrato una CL sanguigna totale bassa e costante in tutte le specie (5-10% del flusso sanguigno epatico). L'emivita terminale apparente (t1/2) è stata lunga nei roditori e nelle scimmie (6-12 h) ma comparativamente più lunga nei cani (20 h). Dopo dosaggio orale, è stato ben assorbito con Tmax che si verificava tra 1 e 4,5 h in tutte le specie testate. La biodisponibilità orale (%F) è stata alta nel topo, nel ratto e nel cane e moderata nella scimmia. Questa sostanza chimica è stata in grado di inibire l'interazione tra p53 e MDM2 e riattivare la via di p53 in vivo in un modello di tumore umano SJSA-1 amplificato in MDM2. I livelli di mRNA di p21 sono aumentati concomitantemente con i livelli del composto 1 nei ratti portatori di tumore dosati a 30 mg/kg. Il trattamento quotidiano con questo agente ha inibito la crescita tumorale SJSA-1 nei ratti in modo dose-dipendente e significativo.

Protocollo (da riferimento)

Saggio cellulare:^{^[2]}	Linee cellulari Bon1 cells, NCI-H727 cells, Got1 cells Concentrazioni 0.1 nM-2500 nM Tempo di incubazione 48 hrs, 96 hrs, 144 hrs or 216 hrs Metodo Cells were seeded in appropriate densities (Bon1 cells: 1500 cells/well, NCI-H727 cells: 2000 cells/well, Got1 cells: 50000 cells/well) into 96-well plates and grown for 24 hrs in complete medium containing serum/antibiotic. The next day, the cells were incubated with various concentrations of NVP-CGM097 (0.1 nM-2500 nM), 5-fluorouracil (100 nM-100 µM), streptozotocin (1 nM-100 µM), temozolomide (1 µM-1 mM), everolimus (10 nM) or octreotide (100 nM-10 µM) in 10 % FBS medium (antibiotic-free). After 48 hrs, 96 hrs, 144 hrs or 216 hrs the metabolic activity was measured with "Cell Titer 96 Aqueous One Solution" cell proliferation assay. The measurement was performed at 492 nm with an ELISA plate reader.
Studio sugli animali:^{^[1]}	Modelli animali Sprague-Dawley rat Dosaggi 1 mg/kg Somministrazione i.v.

Saggio cellulare:^{^[2]}

Linee cellulari
Bon1 cells, NCI-H727 cells, Got1 cells
Concentrazioni
0.1 nM-2500 nM
Tempo di incubazione
48 hrs, 96 hrs, 144 hrs or 216 hrs
Metodo
Cells were seeded in appropriate densities (Bon1 cells: 1500 cells/well, NCI-H727 cells: 2000 cells/well, Got1 cells: 50000 cells/well) into 96-well plates and grown for 24 hrs in complete medium containing serum/antibiotic. The next day, the cells were incubated with various concentrations of NVP-CGM097 (0.1 nM-2500 nM), 5-fluorouracil (100 nM-100 µM), streptozotocin (1 nM-100 µM), temozolomide (1 µM-1 mM), everolimus (10 nM) or octreotide (100 nM-10 µM) in 10 % FBS medium (antibiotic-free). After 48 hrs, 96 hrs, 144 hrs or 216 hrs the metabolic activity was measured with "Cell Titer 96 Aqueous One Solution" cell proliferation assay. The measurement was performed at 492 nm with an ELISA plate reader.

Studio sugli animali:^{^[1]}

Modelli animali
Sprague-Dawley rat
Dosaggi
1 mg/kg
Somministrazione
i.v.

Riferimenti

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26181851/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27871087/

Convalida del prodotto da parte del cliente

: Dati da [ , , Carcinogenesis, 2013, 34(2):436-445. ]

Sellecks NVP-CGM097 È stato citato da 6 Pubblicazioni

BCL6 inhibition ameliorates ruxolitinib resistance in CRLF2-rearranged acute lymphoblastic leukemia [ Haematologica, 2022, 10.3324/haematol.2022.280879]	PubMed: 36005560
Autophagy augments the self-renewal of lung cancer stem cells by the degradation of ubiquitinated p53 [ Cell Death Dis, 2021, 12(1):98]	PubMed: 33468994
Preclinical Evaluation of Drug Combinations Identifies Co-Inhibition of Bcl-2/XL/W and MDM2 as a Potential Therapy in Uveal Melanoma [ Eur J Cancer, 2020, 126:93-103]	PubMed: 31927215
Basal Level p53 Suppresses Antiviral Immunity against Foot-and-Mouth Disease Virus [ Viruses, 2019, 11(8)]	PubMed: 31394868
Structural Insights into the Pharmacophore of Vinca Domain Inhibitors of Microtubules [Wang Y, et al. Mol Pharmacol, 2016, 89(2):233-42]	PubMed: 26660762
Novel pyrimidine-2,4-diamine derivative suppresses the cell viability and spindle assembly checkpoint activity by targeting Aurora kinases. [Salmela AL, et al. Carcinogenesis, 2013, 34(2):436-45]	PubMed: 23104179

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